MBD2通过调控LEF-1-PTEN-PI3K轴促进系统性红斑狼疮中B细胞分化与BCR信号传导的机制研究

本研究针对系统性红斑狼疮（SLE）中B细胞异常活化的关键机制，揭示了DNA甲基化阅读器MBD2通过结合IFN-α诱导的Lef-1甲基化CpG位点，抑制PTEN表达并激活PI3K-Akt-mTOR通路，从而驱动B细胞分化与BCR信号传导的分子机制。团队通过构建B细胞特异性Mbd2敲除小鼠模型，结合临床样本分析，首次证实MBD2缺失可显著缓解狼疮症状，为SLE治疗提供了新靶点。研究成果发表于《Cell Death and Disease》。

　　

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以自身抗体大量产生和多器官损伤为特征的自身免疫性疾病，B细胞异常活化被认为是其核心发病机制。然而，表观遗传调控如何影响B细胞功能至今尚未完全阐明。在这项发表于《Cell Death and Disease》的研究中，山西白求恩医院等单位的研究团队揭示了DNA甲基化阅读器MBD2在SLE中的关键作用，为疾病治疗提供了新的分子靶点。

研究团队采用多组学技术结合功能实验，通过流式细胞术分析SLE患者B细胞亚群、构建B细胞特异性Mbd2敲除小鼠模型、开展染色质免疫沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告基因检测等关键技术，系统阐明了MBD2调控B细胞活化的分子机制。

MBD2在SLE患者B细胞中高表达并与疾病活动度相关
临床样本分析显示，SLE患者外周血双阴性B细胞（DN B）和浆母细胞（PBC）中MBD2表达显著升高，且与SLEDAI评分呈正相关。狼疮模型小鼠脾脏B细胞也呈现MBD2表达上调，提示其参与疾病进程。

MBD2缺失破坏B细胞分化
通过构建Mbd2^f/fl
Cd19^cre/+
小鼠模型，研究发现敲除MBD2主要影响脾脏生发中心B细胞（GCB）比例，而对骨髓B细胞发育无显著影响，表明MBD2特异性调控外周B细胞分化。

MBD2缺陷损害B细胞活化与BCR信号传导
共聚焦显微镜和免疫印迹分析显示，MBD2缺失导致BCR信号分子（pSyk、pBLNK）磷酸化延迟，PI3K-Akt-mTOR通路活性降低。机制上，MBD2通过抑制PTEN表达促进肌动蛋白（F-actin）重组和WASp磷酸化，从而增强BCR微簇形成。

MBD2通过LEF-1-PTEN轴调控PI3K信号
基因富集分析发现LEF-1启动子区在SLE B细胞中高甲基化。实验证实IFN-α可诱导Lef-1甲基化，促使MBD2结合并抑制其转录，进而下调PTEN表达。使用LEF-1抑制剂可部分逆转MBD2缺失的表型，验证了该调控轴的重要性。

MBD2缺陷减轻狼疮症状
在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）模型中，MBD2敲除小鼠表现出自身抗体减少、脾肿大缓解和肾脏损伤减轻。免疫荧光显示其生发中心反应减弱，证实MBD2通过调控B细胞功能影响疾病进展。

这项研究首次阐明MBD2通过表观遗传调控LEF-1-PTEN-PI3K轴促进SLE发展的分子机制，不仅拓展了对B细胞异常活化机制的认识，还为开发靶向MBD2的SLE治疗策略提供了理论依据。特别是发现IFN-α可通过诱导Lef-1甲基化激活该通路，为理解SLE中I型干扰素信号与表观遗传调控的交叉对话提供了新视角。