ERK1介导的GLYCTK2磷酸化通过促进果糖代谢维持胶质母细胞瘤在葡萄糖缺乏条件下的生存

为解决胶质母细胞瘤(GBM)在葡萄糖缺乏条件下的代谢适应机制问题，研究人员开展了关于GLYCTK2（甘油酸激酶2）调控果糖代谢通路的研究。研究发现，葡萄糖缺乏激活ERK1磷酸化GLYCTK2的S220位点，抑制其被E3泛素连接酶STUB1降解，从而稳定GLYCTK2蛋白并促进果糖代谢，维持肿瘤细胞存活。该研究揭示了GBM代谢重编程的新机制，为靶向GLYCTK2治疗GBM提供了理论依据。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗面临巨大挑战。尽管手术、放疗和化疗等综合治疗手段不断进步，患者中位生存期仍不足15个月。GBM的难治性与其独特的代谢特征密切相关——即使在氧气充足条件下，肿瘤细胞仍高度依赖糖酵解（即"瓦伯格效应"）获取能量。然而，肿瘤微环境(TME)中常出现葡萄糖缺乏的情况，这引发了一个关键科学问题：GBM细胞如何在这种代谢压力下存活并继续增殖？

南昌大学等机构的研究人员Yingping Li、Fenna Zhang等人在《Cell Death Discovery》发表的研究，揭示了GBM细胞通过ERK1介导的GLYCTK2（甘油酸激酶2）磷酸化重编程果糖代谢的新机制。研究发现，葡萄糖缺乏条件下，ERK1直接磷酸化GLYCTK2的S220位点，阻断其与E3泛素连接酶STUB1的结合，从而抑制GLYCTK2的泛素化降解。稳定的GLYCTK2促进果糖分解代谢，为肿瘤细胞提供替代能量来源。这项研究不仅阐明了GBM代谢可塑性的分子机制，还为开发靶向GLYCTK2的治疗策略提供了新思路。

研究主要采用以下关键技术方法：1）基因表达谱分析（GEPIA数据库）筛选GLYCTK2在肿瘤中的表达模式；2）shRNA介导的基因敲除和过表达技术构建细胞模型；3）免疫共沉淀结合质谱分析鉴定GLYCTK2相互作用蛋白；4）体外激酶实验验证ERK1对GLYCTK2的直接磷酸化；5）皮下移植瘤模型评估GLYCTK2的促肿瘤功能。

【GLYCKT2促进GBM肿瘤发生】
通过分析公共数据库和实验验证，研究人员发现GLYCTK2在GBM等多种肿瘤中高表达。体外实验显示，敲低GLYCTK2显著抑制GBM细胞增殖；动物实验证实GLYCTK2缺失可减缓肿瘤生长，表明其在GBM进展中的关键作用。

【GLYCTK2缺失损害葡萄糖缺乏条件下的细胞存活】
在葡萄糖剥夺条件下，GLYCTK2敲除导致GBM细胞死亡显著增加。表型分析显示，缺乏GLYCTK2的细胞出现典型的死亡形态学特征，提示GLYCTK2是GBM应对代谢压力的必需因子。

【GLYCTK2调控果糖依赖性生存】
研究发现果糖补充可挽救葡萄糖缺乏导致的野生型GBM细胞死亡，但对GLYCTK2敲除细胞无效。机制上，GLYCTK2通过促进果糖分解代谢而非调节果糖转运蛋白SLC2A5或限速酶KHK的表达来维持细胞存活。

【葡萄糖缺乏稳定GLYCTK2蛋白】
葡萄糖剥夺通过抑制泛素-蛋白酶体途径显著提高GLYCTK2蛋白水平。免疫沉淀实验证实，葡萄糖缺乏条件下GLYCTK2的多聚泛素化水平降低，表明其稳定性受翻译后修饰调控。

【ERK信号通路调控GLYCTK2稳定性】
激酶抑制剂筛选发现MEK/ERK通路特异性调控GLYCTK2稳定性。ERK抑制剂U0126-EtOH可逆转葡萄糖缺乏诱导的GLYCTK2积累，并恢复其泛素化水平，表明ERK激活是GLYCTK2稳定的关键。

【E3泛素连接酶STUB1调控GLYCTK2降解】
质谱分析和功能验证确定STUB1是GLYCTK2的E3泛素连接酶。葡萄糖缺乏减弱STUB1与GLYCTK2的相互作用，从而抑制其泛素化降解。

【ERK1磷酸化GLYCTK2 S220位点促进稳定性】
体外激酶实验证实ERK1直接磷酸化GLYCTK2 S220位点。S220A突变体半衰期缩短、泛素化水平升高，且与STUB1结合增强，表明S220磷酸化通过阻断STUB1结合来稳定GLYCTK2。

【S220磷酸化促进GBM存活】
回复实验显示，表达磷酸化缺陷型S220A突变体的GBM细胞在葡萄糖缺乏条件下存活率显著低于野生型GLYCTK2回复细胞。动物实验进一步证实S220磷酸化对肿瘤生长的促进作用。

这项研究系统阐明了GBM细胞通过ERK1-GLYCTK2轴重编程果糖代谢的分子机制。在葡萄糖缺乏时，ERK1介导的S220磷酸化通过抑制STUB1依赖的泛素化降解来稳定GLYCTK2，进而激活果糖分解代谢，为肿瘤细胞提供替代能量来源。这一发现不仅拓展了对肿瘤代谢可塑性的认识，还为开发靶向GLYCTK2的治疗策略提供了理论依据。特别值得注意的是，GLYCTK2在正常组织中功能相对保守，而在GBM中特异性高表达并发挥促生存作用，这种差异可能为开发选择性抗肿瘤药物提供机会窗口。未来研究可进一步探索靶向这一代谢轴与其他治疗手段的协同效应，为改善GBM临床预后提供新思路。