在癌症研究领域，结直肠癌(CRC)转移过程中的细胞可塑性现象长期困扰着科学家。尽管已知转移常不伴随新发基因突变，但表观遗传调控的具体机制仍如"黑箱"。近年研究提示染色质重塑酶可能扮演关键角色，而ATRX作为SWI/SNF家族成员，在多种癌症中频繁突变却功能未明。这种知识空白使得针对转移性CRC的精准治疗策略开发举步维艰。

爱丁堡大学的研究团队通过系统性研究，首次揭示ATRX通过调控转录因子HNF4A的染色质可及性维持结肠上皮特性，其缺失会诱发多谱系可塑性并促进转移。这项突破性成果发表于《Nature》，为理解癌症转移的表观遗传驱动机制提供了全新视角。

研究采用CRISPR-Cas9基因编辑构建Atrx^KO
小鼠CRC类器官模型，结合尾静脉/脾脏注射转移实验；运用单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析细胞异质性；通过ATAC-seq和CUT&RUN技术绘制表观遗传图谱；并利用患者组织微阵列(TMA)进行临床相关性验证。

^{Atrx
缺失诱导CRC转移}

通过构建Apc^fl/fl
Kras^G12D
Trp53^fl/fl
(AKP)模型，研究发现Atrx^KO
使肺/肝转移负荷增加3倍，且原发瘤呈现EMT特征。TGFβ处理实验显示Atrx^KO
类器官对间质转化敏感性显著增强。

^{ATRX保护结肠上皮特性}

RNA-seq揭示Atrx^KO
细胞中Hnf4a、Cdx1等结肠标志物表达下调，而鳞状标记物Ly6d、Krt5显著上调。TissueEnrich分析显示基因表达谱向食管/皮肤等非肠道上皮偏移。

^{单细胞解析多谱系可塑性}

scRNA-seq鉴定出18个亚群，其中cluster15高表达Krt5/Trp63等鳞状标志物，cluster4则呈现混合表型。差异表达基因富集分析显示胎儿肠程序与损伤修复通路激活，提示去分化状态。

^{HNF4A是结肠特性的关键守卫者}

ATAC-seq显示Atrx^KO
细胞在HNF4A结合位点染色质可及性降低。功能实验证实Hnf4a^KO
可重现Atrx^KO
的表型，而过表达HNF4A能部分挽救结肠特性。

^{临床样本验证鳞状表型}

对500例CRC患者的TMA分析显示，ATRX/HNF4A低表达与LY6D⁺
鳞状细胞呈负相关。转移灶中KRT5⁺
细胞比例较原发灶增加2.5倍，且与iCMS3亚型(预后差)显著相关。

这项研究确立了"ATRX-HNF4A"轴在维持结肠上皮特性中的核心地位，其功能缺失会解除谱系限制，使细胞获得在间质/鳞状等状态间动态转换的能力。特别值得注意的是，研究者发现这种可塑性具有双向性——不同谱系的分离细胞在培养中会自发重建异质性群体，这解释了转移过程的适应性优势。

临床意义方面，研究首次将鳞状转分化与CRC侵袭性相关联：基于小鼠模型建立的"HiSquam"基因特征能准确预测患者不良预后。更关键的是，该研究为表观遗传疗法提供了新靶点——通过药物恢复HNF4A活性或可逆转肿瘤细胞的谱系可塑性。这些发现不仅革新了对CRC转移机制的认识，也为开发针对癌症干细胞可塑性的治疗策略奠定了理论基础。