RIOK1相分离通过应激颗粒抑制PTEN翻译并激活戊糖磷酸通路促进肝癌进展

来自中国的研究人员针对肝细胞癌(HCC)中酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药机制展开研究，发现非典型激酶RIOK1通过液-液相分离(LLPS)形成应激颗粒，隔离PTEN mRNA并激活戊糖磷酸通路(PPP)，从而促进肿瘤进展。团队证实小分子抑制剂西达本胺可靶向RIOK1增强TKI疗效，为克服HCC耐药提供了新策略。

　　

在肝细胞癌(HCC)治疗中，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的临床效果常因耐药性大打折扣。这项突破性研究揭示了应激颗粒(Stress granules)通过液-液相分离(LLPS)参与耐药的新机制。非典型丝氨酸/苏氨酸激酶RIOK1在HCC中高表达，其转录受NRF2调控。有趣的是，RIOK1能与IGF2BP1、G3BP1等蛋白共同形成动态的应激颗粒，像"分子海绵"一样捕获PTEN信使RNA，导致肿瘤抑制因子PTEN的翻译受阻。

更妙的是，这个过程还激活了戊糖磷酸通路(PPP)——细胞的"应急供电站"，为癌细胞提供应对TKI攻击的保护盾。研究人员不仅发现临床样本中RIOK1阳性应激颗粒与多纳非尼耐药相关，还筛选出西达本胺这个"分子钥匙"，能有效抑制RIOK1并打破癌细胞防御。该研究首次串联起相分离、代谢重编程和HCC进展的分子链条，为破解TKI耐药困局提供了精准靶点。