基于水稳定硒氧化物实现酪氨酸残基单原子修饰的蛋白质精准编辑新策略

本研究报道了一种突破性的硒氧化物试剂设计，通过分子内硫属键和氢键协同作用，实现了水相条件下酪氨酸残基的高位点选择性C-H官能化。该工作解决了传统蛋白质修饰中难以引入单原子变化的难题，开发出可转化为卤素、羟基等基团的硒鎓盐"分子枢纽"，为研究翻译后修饰(PTM)的生物学效应提供了化学工具。研究成果发表于《Nature Chemistry》。

　　

在生命科学领域，蛋白质翻译后修饰(PTM)如磷酸化和乙酰化，虽仅涉及微小结构变化，却能显著影响蛋白质功能。然而，现有技术难以在蛋白质特定位点引入单原子修饰——要么需要安装大体积连接基团，要么使用高活性分子导致选择性低下。这种技术瓶颈阻碍了科学家精确研究PTM的生物学效应，也限制了蛋白质药物的理性设计。

德国马克斯普朗克煤炭研究所的Songyun Lin、Marina Hirao等研究人员在《Nature Chemistry》发表创新成果，通过理性设计含氧唑环的硒氧化物试剂，利用其分子内硫属键(ChB)和氢键(HB)的协同稳定作用，首次实现了水相条件下蛋白质酪氨酸残基的高选择性C-H硒化。该硒鎓盐中间体可进一步转化为碘、溴等单原子修饰，或通过光催化/过渡金属催化生成荧光团等复杂结构。

关键技术包括：1) 通过⁷⁷
Se/¹⁵
N NMR和X射线晶体学验证分子内相互作用；2) 建立pH 3.0水相反应体系，兼容胰岛素(5.8 kDa)、溶菌酶(14.4 kDa)等蛋白质；3) 开发390 nm LED光照下的自由基转化路径；4) 采用铜/钯催化实现生物相容性交叉偶联。

【主要结果】
"A selenoxide for single-atom protein modification"
设计出DBSe-氧唑硒氧化物1，其质子化形式1H⁺
的pK_a
值提升至pH 3.0适用范围。晶体结构显示Se···N距离仅2.62 ?（范德华半径和3.45 ?），证实硫属键存在。

"Chemo-and site-selective bioconjugation"
在pH 3.0、30°C条件下，成功修饰催产素(92%收率)、比伐卢定(92%)等多肽。胰岛素四酪氨酸中优先修饰表面暴露的Y26/Y14位点(62%总收率)，核磁共振显示未影响二硫键结构。

"Diversification of tyrosine-selenonium linchpin"
硒鎓盐在390 nm光照10分钟内实现：碘化(84%收率)、溴化(铜介导)、羟基化(硼化/氧化串联)，以及钯催化的Suzuki偶联(75%)。溶菌酶碘化产物保持天然构象(圆二色谱验证)。

该研究开创了三个重要范式：1) 首次将C-H官能化应用于蛋白质单原子编辑；2) 通过主族元素硒实现"弱键策略"，克服传统碳碳键不可逆修饰局限；3) 硫属键/氢键协同设计为水相生物相容反应提供新思路。这种化学工具不仅能精确模拟天然PTM，还可用于构建荧光标记探针，为研究蛋白质构效关系、开发新型生物制剂开辟了新途径。