Atezolizumab联合紫杉醇和贝伐珠单抗一线治疗晚期三阴性乳腺癌的II期临床试验（ATRACTIB）：突破PD-L1阴性患者治疗困境的新方案

针对PD-L1阴性晚期三阴性乳腺癌(aTNBC)缺乏有效治疗方案的临床难题，西班牙等国际多中心团队开展ATRACTIB II期研究，探索atezolizumab+紫杉醇+贝伐珠单抗三联方案。结果显示中位无进展生存期(mPFS)达11.0个月(95% CI:9.0-13.4)，客观缓解率(ORR)63%，且97.6%患者为PD-L1阴性。该研究为免疫治疗在PD-L1阴性人群的应用提供新思路。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的缺失而得名，占所有乳腺癌的10-15%。这种侵袭性亚型具有复发率高、预后差的特点，晚期患者中位总生存期(OS)仅16-24个月。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)为PD-L1阳性患者带来希望，但约60%的PD-L1阴性患者仍缺乏有效治疗方案。更棘手的是，PD-L1表达受检测方法和转移灶部位影响，现有治疗方案存在显著局限性。

为破解这一临床困境，由西班牙、德国、意大利和法国22个中心组成的研究团队开展了ATRACTIB II期临床试验。这项开创性研究创新性地将抗PD-L1单抗atezolizumab、抗血管生成药物贝伐珠单抗和紫杉醇组成三联方案，首次在不筛选PD-L1状态的前提下评估其疗效。研究结果发表于《Nature Medicine》，显示该组合使PD-L1阴性患者mPFS达9.3个月，较历史对照(5.6个月)显著延长，为这类难治患者带来新曙光。

研究采用单臂设计，关键方法包括：1)使用VENTANA SP142检测评估PD-L1状态；2)28天周期给药方案(atezolizumab 840mg d1/15+紫杉醇90mg/m²
d1/8/15+贝伐珠单抗10mg/kg d1/15)；3)RECIST v1.1标准评估肿瘤反应；4)100例患者队列中83例PD-L1阴性患者的亚组分析。

主要终点分析显示，全人群mPFS达11.0个月(95% CI:9.0-13.4)，远超IMpassion130研究中化疗组的7.2个月。尤其值得注意的是，97.6%可评估肿瘤为PD-L1阴性(<1%)，这些患者mPFS仍达9.3个月，较IMpassion130中PD-L1阴性组的5.6个月提升显著。瀑布图分析显示最佳肿瘤缩小中位值达-59.8%，14%患者获得完全缓解(CR)。

安全性方面，61%患者出现3-4级治疗相关不良事件(TEAE)，主要源于紫杉醇的神经毒性(46%)和血液学毒性。贝伐珠单抗相关高血压发生率为26%(6%为3级)，免疫相关不良事件(irAE)发生率为32%，以甲状腺功能异常(21%)最常见，无治疗相关死亡。

讨论部分指出，该研究突破性地证实抗血管生成药物可能克服PD-L1阴性肿瘤的免疫治疗耐药。与FUTURE-C-PLUS研究(抗VEGFR+PD-1抑制剂)相似，提示血管正常化可改善免疫微环境。作者Maria Gion等强调，在ADC药物重塑aTNBC治疗格局的当下，该方案为传统化疗+免疫治疗提供增效策略，尤其为PD-L1阴性患者提供新选择。

这项研究的重要意义在于：1)首次证实三联方案在PD-L1阴性aTNBC的显著活性；2)为抗血管联合免疫治疗提供临床证据，支持VEGF的免疫调节作用；3)采用SP142检测保持与既往atezolizumab研究的一致性；4)为后续探索生物标志物(如CD31等)奠定基础。随着ER-low(1-9%)肿瘤可能纳入TNBC范畴，该方案的应用前景值得期待。