基于粗粒化分子动力学模拟揭示上市脂质体药物的分子机制与结构特征

本研究通过粗粒化分子动力学模拟(CG-MD)技术，系统研究了9种FDA/EMA批准的脂质体药物制剂的结构特征。研究人员针对脂质体内部结构复杂、实验表征困难等问题，采用Martini 2.2力场对5种被动载药系统(Arikayce Kit?等)和4种主动载药系统(Doxil?等)进行模拟，揭示了药物质子化状态对磷脂膜结合、药物自聚集及释放特性的影响规律，为脂质体药物的理性设计提供了重要分子见解。该成果发表于《npj Drug Discovery》。

　　

脂质体作为药物递送系统已在临床广泛应用，但其内部结构的复杂性一直是制约理性设计的瓶颈。传统实验方法如动态光散射(DLS)、核磁共振(NMR)等存在分辨率有限、成本高昂等问题，难以全面揭示脂质体-药物相互作用的分子机制。特别是对于已上市的9种脂质体药物，包括被动载药的Arikayce Kit?、Visudyne?等和主动载药的Doxil?、Vyxeos?等，其结构-功能关系尚缺乏系统研究。澳门大学的研究团队在《npj Drug Discovery》发表论文，通过粗粒化分子动力学模拟(CG-MD)技术，首次在分子尺度揭示了这些上市制剂的内部结构特征。

研究采用Martini 2.2粗粒化力场，构建了19-41 nm尺度的模拟体系，保持与实际制剂相同的组成比例。关键技术包括：1)基于CHARMM-GUI和自建FormulationMM平台构建脂质体初始模型；2)采用1-2 μs长时程CG-MD模拟；3)通过径向分布函数(RDF)、接触数等参数分析药物-膜相互作用；4)比较质子化与中性状态药物的分布差异。

【被动载药系统】研究发现质子化状态显著影响药物与磷脂膜的结合：在Visudyne?系统中，质子化verteporfin与膜结合减少，但药物取向保持疏水部分向内；Ambisome?中的α-生育酚完全融入磷脂膜；Exparel?多囊脂质体中，质子化bupivacaine改变囊泡形态。特别发现药物分子在膜中的取向不受质子化影响，均保持疏水向内、亲水向外的稳定构型。

【主动载药系统】离子对药物自聚集起关键作用：Doxil?中SO₄
^2-
促进doxorubicin⁺
形成纤维结构；Myocet?中citrate^3-
增强药物聚集；Vyxeos?中铜葡萄糖盐协同促进daunorubicin形成不溶性复合物。通过纯水环境模拟证实，这些离子可显著增强药物的固有自聚集倾向。

研究结论表明，CG-MD能有效揭示脂质体药物的分子机制：1)被动载药系统中，药物质子化降低膜结合但不改变取向；2)主动载药系统中，腔内离子促进药物自聚集，改善保留和释放特性；3)特殊辅料如tricaprylin在Exparel?中定位于膜交界处，与胆固醇(CHOL)存在特异性相互作用。该研究建立了脂质体设计的理论框架，强调优化药物-膜相互作用和超分子组装对提高载药效率的重要性，为新型脂质体制剂的开发提供了分子水平的指导。