随着SARS-CoV-2持续变异，疫苗保护效力不断衰减成为全球难题。尽管Omicron变异株致病性减弱，其高传播性仍导致大量住院和死亡事件。更棘手的是，实验室数据表明现有疫苗诱导的中和抗体对新兴变异株（如XBB.1.5、EG.5.1）的效力显著降低。这一背景下，美国FDA的研究团队在《npj Viruses》发表重要研究，通过两种经典动物模型揭示了免疫保护的复杂图景。

研究采用K18-hACE2转基因小鼠和叙利亚仓鼠模型，结合活病毒攻击实验、血清中和抗体检测(FRNT₅₀
)、组织病毒载量测定（空斑形成试验）和病理学分析。通过对比WA1/2020原始株与XBB.1.5变异株的交叉感染，以及评估减毒活疫苗(LAV)的长期保护效果，系统解析了免疫保护的空间特异性。

Cross protection of convalescent K18-hACE2 mice in the respiratory tract but not in the brain
研究发现，尽管康复小鼠血清中缺乏针对异源变异株的中和抗体（如WA1康复小鼠对XBB.1.5的FRNT₅₀
GMT仅为10），其呼吸道（肺、支气管肺泡灌洗液BALF）仍能有效抑制病毒复制，病毒载量降低100-1000倍。但令人意外的是，约60%的异源攻击小鼠脑组织检测到病毒sgRNA和活病毒，且出现致死性脑炎，提示中和抗体可能是阻止神经侵袭的关键防线。

Cross protectivity conferred by candidate live attenuated vaccines
在仓鼠模型中，基于WA1或BA.5 spike的减毒活疫苗(LAV)接种8个月后，即使血清中和抗体水平下降，仍能显著降低EG.5.1攻击后的呼吸道病毒载量（肺组织降低100-1000倍）。混合多价LAV(WA1+BA.1+BA.2+BA.5)诱导更广谱的中和抗体反应，但对脑部保护效果未作评估。

这项研究首次揭示呼吸道局部免疫与系统免疫的保护机制存在空间差异：非中和免疫组分（如黏膜IgA或T细胞）足以控制呼吸道感染，而预防神经侵袭可能需要高滴度中和抗体。尽管K18-hACE2小鼠的致死性脑炎现象与人类疾病差异较大，该发现仍为疫苗设计提供重要启示——理想的疫苗应同时激发黏膜免疫和系统免疫。研究还证实，即使针对抗原距离较远的变异株，LAV仍能提供持久保护，支持其作为战略储备疫苗的潜力。

值得注意的是，作者在讨论中提醒：动物模型中的优异表现未必直接转化到人体，例如流感减毒活疫苗(LAIV)在儿童与成人中的效力差异。这提示未来研究需结合更多转化医学证据。随着SARS-CoV-2进入地方性流行阶段，该研究为评估疫苗更新策略提供了关键 preclinical 数据支撑。