SFXN1通过抑制PINK1依赖性线粒体自噬促进膀胱癌转移的机制研究

本研究针对膀胱癌(BLCA)转移机制不明的临床难题，发现线粒体丝氨酸转运蛋白SFXN1通过非经典功能抑制PINK1依赖性线粒体自噬，促进TGF-β介导的上皮-间质转化(EMT)。南京大学医学院附属鼓楼医院团队证实SFXN1作为PARL/MPP-β桥梁分子促进PINK1降解，导致线粒体活性氧(mtROS)积累激活转移通路，为BLCA治疗提供新靶点。

　　

膀胱癌作为全球第十大常见恶性肿瘤，其肌肉浸润型患者的五年生存率不足50%，转移是导致治疗失败的主要原因。尽管近年来在手术和化疗方面取得进展，但肿瘤转移的分子机制仍未完全阐明，这成为制约疗效提升的关键瓶颈。线粒体作为细胞能量工厂，其质量控制机制——线粒体自噬(mitophagy)的异常与肿瘤进展密切相关，然而在膀胱癌中这一过程的调控网络仍如"黑箱"。

南京大学医学院附属鼓楼医院的研究团队将目光投向了一个特殊分子——线粒体内膜蛋白SFXN1。这个曾被认定为线粒体丝氨酸转运蛋白的分子，在膀胱癌组织中异常高表达，且与不良预后显著相关。研究人员通过多组学分析和功能实验，意外发现SFXN1促进转移的功能与其经典代谢角色无关，而是通过一个全新机制：作为"分子桥梁"连接线粒体蛋白酶PARL和MPP-β，加速PINK1降解从而抑制线粒体自噬。相关成果发表在《Oncogene》杂志。

研究采用的主要技术包括：临床样本队列分析（155例BLCA组织）、TCGA数据库生物信息学挖掘、基因集富集分析(GSEA)、体内外功能实验（皮下移植瘤和淋巴结转移模型）、共免疫沉淀(Co-IP)验证蛋白互作、线粒体功能检测（膜电位、mtROS、线粒体质量）以及透射电镜观察线粒体超微结构等。

【SFXN1表达与膀胱癌患者预后相关】
通过对临床样本和TCGA数据的分析发现，SFXN1在BLCA组织中显著高表达，且与T/N分期正相关。Kaplan-Meier分析显示高表达SFXN1患者总体生存期更短，提示其作为预后标志物的潜力。免疫组化显示随着肿瘤浸润深度增加，SFXN1表达水平呈阶梯式上升。

【SFXN1促进膀胱癌细胞增殖和转移】
基因敲除实验证实SFXN1缺失可抑制T24和J82细胞的增殖、迁移和侵袭能力。动物实验更具说服力：在足垫淋巴结转移模型中，shSFXN1组小鼠的淋巴结转移灶体积缩小60%，转移率下降50%。有趣的是，虽然SFXN1的促增殖功能依赖其丝氨酸转运活性（可被甲酸盐挽救），但其促转移功能却不受代谢干预影响，暗示存在独立机制。

【SFXN1通过抑制线粒体自噬促进转移】
转录组测序揭示SFXN1敲除最显著富集于线粒体自噬通路。共聚焦显微镜显示SFXN1缺失增加线粒体与LC3B-II/溶酶体共定位，电镜观察到更多线粒体空泡化结构。当使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1处理时，SFXN1敲除导致的转移抑制表型被逆转，确证了机制关联性。

【SFXN1-PARL/MPP-β轴调控PINK1稳定性】
机制研究发现SFXN1作为"分子胶水"促进PINK1与PARL/MPP-β复合物的结合。在SFXN1缺失时，全长PINK1在线粒体外膜累积，招募Parkin引发线粒体自噬级联反应。共免疫沉淀实验捕捉到SFXN1与PARL/MPP-β的直接互作，而敲除SFXN1则破坏这种三元复合物形成，导致PINK1降解受阻。

【mtROS-TGF-β通路介导EMT转变】
线粒体自噬抑制导致mtROS累积，激活TGF-β信号传导。Western blot显示SFXN1敲除降低TGF-β、p-SMAD2/3和EMT转录因子SLUG表达，同时上调上皮标志物E-cadherin。当用mtROS清除剂mitoTEMPO处理时，TGF-β通路激活被阻断，证实了"SFXN1-mtROS-TGF-β"信号轴的存在。

这项研究首次揭示SFXN1在膀胱癌中的非经典功能，突破性地将其与线粒体自噬调控联系起来。发现SFXN1-PARL/MPP-β三元复合物是PINK1降解的关键调控单元，为理解线粒体质量控制提供新视角。从转化医学角度看，针对SFXN1的干预既可阻断肿瘤能量代谢，又能恢复线粒体自噬抑制转移，具有"一石二鸟"的治疗潜力。研究还创新性地将mtROS波动与TGF-β信号激活耦联，为肿瘤微环境调控提供新理论依据。这些发现为开发基于线粒体自噬调控的膀胱癌靶向治疗策略奠定基础。