高脂饮食诱导的MASLD中脂联素与细胞因子信号通路整合分析揭示疾病进展早期标志物

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的发病机制，通过高脂饮食(HFD)动物模型，整合分析了脂联素信号通路与炎症因子的交互作用。研究人员发现HFD通过下调AdipoR2、上调SREBF1等基因导致脂质代谢紊乱，同时激活CXCL10、CCL2等促炎因子网络，首次系统揭示了从单纯性脂肪肝向炎症阶段转变的关键分子标记。该研究为MASLD早期诊断提供了新型生物标志物谱，并为靶向干预策略开发奠定了理论基础。

　　

随着全球肥胖率攀升，代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD，原称非酒精性脂肪肝病NAFLD)已成为最常见的慢性肝病，影响着约30%的全球人口。这种疾病谱从单纯肝脂肪变性可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)、肝纤维化甚至肝癌，其中约30%患者会发展为MASH。更严峻的是，目前缺乏可靠的早期诊断标志物，而高脂饮食(HFD)作为主要诱因，其诱导MASLD的具体分子机制尤其是炎症通路的作用尚未完全阐明。

为破解这一难题，南非医学研究委员会等机构的研究团队Rabia Johnson等人设计了一项系统性研究。通过给雄性Wistar大鼠喂食17周HFD建立MASLD模型，采用组织病理学、血清生化检测、RT²
Profiler? PCR芯片和qRT-PCR等技术，首次绘制了HFD诱导MASLD过程中脂联素信号、脂肪生成和炎症通路的动态变化图谱。关键技术包括：肝组织H&E染色评估脂肪变性和炎症；酶法测定肝甘油三酯含量；PCR芯片筛选168个基因表达谱；STRING数据库分析蛋白互作网络；qRT-PCR验证关键基因表达变化。

HFD引起肝脏脂肪变性
组织学分析显示HFD组出现典型大泡性脂肪变特征：肝细胞含大量透明脂滴，细胞核被挤向边缘，并伴随轻度小叶炎症。生化检测证实HFD组肝甘油三酯含量较对照组显著升高(383±23 vs 100±9 mg/dL)。

HFD改变血清脂质和肝酶谱
HFD组血清总胆固醇、甘油三酯和LDL分别升高60%、117%和65倍。肝损伤标志物AST和ALT显著上升(171±20 vs 103±5.4 IU/L；134±16 vs 36±1.3 IU/L)，符合MASLD病理特征。

HFD对基因表达的体内影响
PCR芯片分析发现168个基因中51个(29%)差异表达，涉及炎症反应(31个)、脂肪生成(10个)和胰岛素信号(8个)等通路。STRING分析显示PPARγ与SREBF1、LPL等脂肪生成关键蛋白存在强相互作用(评分0.7)。

HFD调控脂代谢相关基因
脂肪生成标志基因FABP5、PPARγ、SCD1、SREBF1和LPL表达显著上调，胆固醇转运蛋白ABCG1升高5倍，而胰岛素敏感因子AdipoR2表达下降1.58倍。这揭示了HFD通过协同抑制脂联素信号和激活脂肪生成驱动肝脂肪沉积。

HFD干扰葡萄糖代谢和胰岛素信号
胰岛素信号通路关键基因INSR、IRS1、PI3K和GLUT2表达下调，而胰岛素信号抑制因子PTPN1上调2.1倍。STRING分析显示这些基因与SREBF1存在功能关联，解释了HFD诱导的胰岛素抵抗机制。

HFD激活炎症因子网络
发现16种趋化因子(如CCL7上调11.09倍、CXCL3上调12.89倍)和13种细胞因子(如IFNγ上调25.84倍、TNFα上调9.76倍)显著升高。STRING分析揭示PPARγ与TNFα、IL-1β等形成炎症调控网络，其中IFNγ可能是促进肝纤维化的关键介质。

差异表达基因验证
qRT-PCR证实AdipoR2、AMPK等脂联素信号基因显著抑制，SREBF1上调1.46倍，GLUT2下降1.55倍。炎症标志物CXCL10、CCL2、TNFα和IL-1β分别升高10.46、10.24、9.76和6.09倍，与芯片结果高度一致。

这项研究首次系统揭示：HFD通过三重打击——抑制AdipoR2/AMPK/PPARα通路、激活SREBF1介导的脂肪生成、触发CXCL10/CCL2等炎症风暴，共同推动MASLD进展。特别重要的是发现ABCG1(胆固醇外排蛋白)表达异常升高5.27倍，以及CCL7、CXCL3等新型炎症标志物，这些都可能成为早期诊断的生物标志物。

该研究的突破性在于：1) 绘制了从单纯脂肪变到炎症阶段的分子演变图谱；2) 发现脂联素信号缺陷与炎症反应的因果关系；3) 提出PTP1B和AdipoR2可作为治疗新靶点。这些发现为开发基于多靶点干预的精准诊疗策略提供了理论依据，对遏制MASLD全球流行具有重要意义。未来研究可进一步验证这些标志物在临床样本中的诊断价值，并探索靶向这些通路的新型治疗策略。