迷走神经刺激治疗慢性充血性心力衰竭的多组学机制解析：从代谢重塑到关键靶点

本研究针对迷走神经刺激(VNS)治疗慢性充血性心力衰竭(CHF)的机制不明问题，通过建立犬类CHF模型，结合多组学技术揭示了VNS通过调控Kamahine C等代谢物、肠道菌群及FSTL3/TNFRSF12A/HBEGF基因网络改善心功能的新机制。研究发现VNS可提升左室射血分数(LVEF)15%，降低炎症因子(IL-6/TNF-α)和ROS水平，为CHF治疗提供了新型代谢-免疫调控靶点。

　　

心脏衰竭治疗的神经调控革命
慢性充血性心力衰竭(CHF)作为心血管疾病的终末阶段，全球患者数量预计2030年将达2300万。当前药物治疗存在局限性，而自主神经系统失衡被认为是推动CHF进展的关键因素。迷走神经刺激(VNS)作为一种新兴疗法，虽在临床试验中显示能改善患者运动耐量和心功能分级，但其深层机制犹如"黑箱"，特别是代谢调控与肠道-心脏轴的作用尚未阐明。

昆明医科大学第一附属医院心血管内科赵玲团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次通过多组学技术揭开了VNS治疗CHF的分子密码。研究人员建立犬类CHF模型，采用右心室快速起搏(200次/分钟持续3个月)诱导心衰后，实施迷走神经电刺激(参数：0.7 mA，20 Hz，间歇模式)。通过整合 echocardiography、流式细胞术、16S rRNA测序、代谢组学和转录组学等技术，发现VNS不仅能提升LVEF 15%，更重要的是发现了Kamahine C等关键代谢物与特定肠道菌群的互作网络，以及FSTL3、TNFRSF12A和HBEGF三个核心治疗靶点。

关键技术方法
研究采用成年比格犬建立CHF模型，通过植入式心脏起搏器和迷走神经刺激电极进行干预。主要技术包括：超声心动图评估心功能，流式细胞术检测ROS和线粒体膜电位(JC-1染色)，ELISA分析血清炎症因子(IL-6、TNF-α等)，16S rRNA测序解析肠道菌群，UPLC-Q Exactive代谢组学平台进行非靶向代谢分析，以及Illumina NovaSeq6000转录组测序。多组学数据通过Spearman相关性分析构建互作网络。

VNS改善心功能与代谢
通过连续监测LVEF发现，3个月快速起搏使LVEF降至50%以下，而1个月VNS治疗显著提升15%的LVEF。ELISA结果显示VNS逆转了CHF导致的乳酸(LA)和酪氨酸羟化酶(TH)升高，同时提升胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性，表明其通过"代谢重编程+胆碱能抗炎通路"双机制发挥作用。

心肌保护与线粒体修复
H&E染色显示VNS显著减轻心肌纤维化、炎性浸润和细胞水肿。流式检测证实VNS使活性氧(ROS)降低2.3倍，线粒体膜电位提升1.8倍，揭示了VNS通过"抗氧化应激+线粒体保护"减轻心肌损伤的机制。

多组学揭示关键靶点
代谢组学鉴定出Kamahine C、PC(20:4/P-18:1)等5个关键代谢物，其水平与VNS疗效正相关。16S测序发现g__Methylobacterium-Methylorubrum等4个菌属在CHF中异常富集。转录组筛选出60个差异基因，通过联合分析构建的"菌群-代谢物-基因"网络显示：Kamahine C与FSTL3、TNFRSF12A、HBEGF表达显著相关。

分子机制验证
qPCR证实VNS使FSTL3(与心肌纤维化相关)、TNFRSF12A(促炎因子受体)和HBEGF(心肌肥厚诱导因子)mRNA表达分别下调62%、57%和49%，这三个靶点构成VNS作用的"基因开关"。

讨论与展望
该研究首次系统阐释了VNS通过"肠道菌群-代谢物-基因网络"改善CHF的多层次机制。特别值得注意的是，发现的Kamahine C作为一种天然螺环酮化合物，可能成为新型心衰治疗标志物。FSTL3作为衰老相关因子，其下调提示VNS可能具有"抗心脏衰老"效应。研究也存在局限性，如未进行Kamahine C干预实验，且犬类与人类菌群差异需临床验证。未来研究可聚焦于：①开发基于Kamahine C的代谢干预策略；②优化VNS刺激参数；③探索HBEGF在自主神经调控中的新功能。这项成果为CHF的精准治疗提供了全新视角，标志着神经调控疗法从"现象观察"迈入"机制解析"的新阶段。