基于人工智能模型优化的多溶剂药物结晶分析：水杨酸溶解度预测与制药应用

本研究针对药物结晶过程中溶解度预测的复杂性问题，采用机器学习（ML）技术构建了水杨酸在多种溶剂中的溶解度预测模型。研究团队通过隔离森林（iForest）异常检测和树结构Parzen估计器（TPE）超参数优化，结合Bagging集成方法（BAG-DT/BAG-BRR/BAG-WLS），显著提升了预测精度。结果表明，BAG-DT模型在训练集（R2 =0.998）、验证集（R2 =0.973）和测试集（R2 =0.991）中均表现最优，误差率最低（MAE=5.26×10-3 ）。该研究为制药结晶工艺设计提供了可扩展的智能化解决方案。

　　

在制药工业中，药物结晶是决定药品纯度、稳定性和生物利用度的关键步骤。然而，传统方法依赖试错实验来确定溶解度曲线，不仅耗时耗力，还难以应对多溶剂体系的复杂相互作用。如何通过溶剂组成、温度和压力的精确调控实现可控结晶，一直是困扰研究人员的难题。沙特国王大学的研究团队在《Scientific Reports》发表的最新研究，通过人工智能技术破解了这一困局。

研究团队聚焦水杨酸（模型药物）在15种溶剂混合体系中的溶解度预测，构建了包含217个数据点的多维数据集。采用隔离森林（iForest）算法清洗异常数据，通过树结构Parzen估计器（TPE）优化三大基础模型——贝叶斯岭回归（BRR）、决策树回归（DT）和加权最小二乘回归（WLS）的超参数，最终采用Bagging集成方法提升模型鲁棒性。

数据集与预处理
数据集包含温度（T）、压力（P）及13种溶剂成分（X₂
-X₁₄
）共15个特征。Spearman热图分析揭示了溶剂成分间的非线性关联，其中水（X₂
）、乙醇（X₃
）和PEG300（X₅
）呈现显著相关性。

模型性能对比
BAG-DT模型展现出压倒性优势：训练集R²
达0.998，测试集RMSE仅7.52×10^-3
，较BAG-BRR（RMSE=2.83×10^-2
）提升275%。特征重要性分析显示，水浓度（X₂
）对溶解度呈负向影响（反溶剂效应），而乙醇（X₃
）和PEG300（X₅
）则显著促进溶解。

溶解度规律可视化
三维曲面图揭示关键规律：

• 水（X₂
  ）浓度超过阈值后出现溶解饱和现象
• 温度（T）与压力（P）均呈现线性正相关
• 乙醇（X₃
  ）在40-60%浓度区间存在溶解拐点

这项研究开创性地将TPE超参数优化与Bagging集成相结合，为复杂溶剂体系的结晶工艺开发提供了标准化建模框架。其意义不仅限于水杨酸——通过替换训练数据，该模型可扩展至其他药物分子，有望加速制药行业的数字化转型升级。研究揭示的"水-乙醇-PEG300"三元溶剂相互作用机制，更为新型结晶剂设计提供了理论依据。