机器学习揭示心肌梗死关键蛋白与通路：多组学整合分析与生物标志物发现

急性心肌梗死(AMI)是全球发病率和死亡率居高不下的重大疾病，但其分子机制尚未完全阐明。为解决这一问题，新疆医科大学第一附属医院的研究团队通过整合血浆蛋白质组学、外周血转录组学和机器学习(ML)技术，鉴定出437个差异表达蛋白(DEPs)，并筛选出9个核心蛋白(CAMP、CLTC等)，揭示了炎症、免疫和代谢通路在AMI中的关键作用。研究通过单细胞和空间转录组验证了这些蛋白在动脉粥样硬化(ATH)和心肌梗死(MI)中的细胞特异性分布，为AMI的精准诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

心肌梗死是全球范围内导致死亡的主要原因之一，每年夺去数百万人的生命。尽管再灌注治疗和抗血栓策略取得了显著进展，但心肌梗死仍然是慢性心力衰竭的主要诱因。目前临床诊断主要依赖心肌酶谱和心肌肌钙蛋白，但这些标志物仅能反映心肌损伤，无法揭示疾病背后的分子机制。更令人担忧的是，约10%的心肌梗死幸存者会发展为严重的左心室功能障碍，最终导致心力衰竭和不良心室重构。心肌细胞死亡和随之而来的过度炎症反应是心肌损伤的主要驱动因素，但针对这些过程的精准治疗策略仍显不足。

新疆医科大学第一附属医院心血管内科的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项开创性研究，通过整合多组学数据和机器学习算法，系统揭示了急性心肌梗死(AMI)的关键分子特征。研究团队收集了48例AMI患者和50例健康对照的血浆样本进行蛋白质组测序，结合外周血转录组数据(GSE60993等)进行meta分析，并利用机器学习筛选出与AMI密切相关的核心蛋白。研究首次明确了9个关键蛋白(CAMP、CLTC、CTNNB1、FUBP3、IQGAP1、MANBA、ORM1、PSME1和SPP1)在AMI中的调控作用，并通过单细胞和空间转录组技术揭示了这些蛋白在动脉粥样硬化斑块和心肌梗死区域的细胞特异性分布模式。

研究采用了多项关键技术：1)基于质谱的蛋白质组学分析鉴定差异表达蛋白；2)整合三个GEO数据集进行转录组meta分析；3)应用改进的粒子群优化算法(ISPSO)进行机器学习特征选择；4)利用加权基因共表达网络分析(WGCNA)构建蛋白互作网络；5)通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组(stRNA)技术验证靶点表达模式。

研究结果部分，首先通过差异表达分析发现437个DEPs(291个上调，146个下调)，功能富集显示这些蛋白主要参与补体系统、中性粒细胞胞外诱捕网(NET)形成和铁死亡等通路。通过非负矩阵分解(NNMF)和蜣螂优化算法(DBO)将AMI患者分为两个亚型：C1(血管重塑型)和C2(细胞应激型)，其中C2患者中性粒细胞比例显著增高且预后更差。meta分析鉴定出1383个差异表达基因(DEGs)，与DEPs交集得到63个关键蛋白，经逻辑回归进一步筛选出36个AMI相关蛋白。WGCNA分析显示，与AMI最相关的turquoise模块富含脂质代谢和免疫反应通路。机器学习最终锁定9个核心蛋白，其中SPP1在动脉粥样硬化斑块中高表达，而PSME1在AMI血浆中显著下调。

单细胞分析揭示了这些蛋白的细胞特异性表达模式：在动脉粥样硬化中，SPP1主要在巨噬细胞中高表达；在心肌梗死模型中，IQGAP1和CTNNB1在心肌细胞中从梗死区(IZ)到远端区(RZ)呈现梯度升高。空间转录组显示FUBP3和SPP1在梗死区富集，而PSME1在边界区(BZ)和远端区高表达。ELISA验证证实CAMP、CTNNB1等6个蛋白在AMI患者血浆中显著上调，而FUBP3和PSME1下调。

这项研究的重要意义在于：首次系统描绘了AMI的蛋白质组学特征图谱，揭示了炎症与代谢紊乱的分子交叉对话；创新的机器学习方法ISPSO克服了高维数据冗余问题，筛选出具有诊断价值的核心蛋白组合；发现的两个临床亚型为个性化治疗提供了理论依据。特别值得注意的是，ORM1和CAMP被鉴定为AMI急性期特异性蛋白，而PSME1的下调可能通过Wnt/β-catenin信号通路影响心肌修复。这些发现不仅深化了对AMI病理机制的理解，更为开发新型生物标志物和靶向治疗策略奠定了分子基础。未来研究可进一步探索这些关键蛋白的动态变化规律及其作为治疗靶点的可行性。