基于多替拉韦的抗逆转录病毒疗法对雌性小鼠血糖控制的动态影响及机制研究

本研究探讨了多替拉韦(DTG)为基础的抗逆转录病毒疗法(ART)对雌性小鼠血糖稳态的调控机制。研究人员通过9周治疗发现，DTG虽未引起体重增加，但导致短暂性空腹高血糖，伴随血浆瘦素(leptin)持续降低和皮质酮(corticosterone)升高。肝脏糖异生和脂肪生成基因下调、肌肉/肝脏瘦素受体表达上调等代偿机制，可能解释了高血糖的暂时性特征。该研究为临床观察到的DTG相关代谢异常及神经管缺陷(NTDs)信号衰减现象提供了实验依据。

　　

在艾滋病治疗领域，多替拉韦(DTG)作为整合酶链转移抑制剂(INSTI)因其高效性和耐药屏障被WHO推荐为一线用药，但临床报告显示其可能引发体重增加和高血糖，尤其对育龄女性。更引人关注的是，2018年博茨瓦纳监测研究曾发现DTG暴露与胎儿神经管缺陷(NTDs)风险相关，尽管该信号随时间减弱。肥胖和高血糖均是NTDs的已知风险因素，这促使研究者思考：DTG是否通过影响母体代谢间接增加NTDs风险？为何高剂量DTG反而在动物实验中显示更低致畸性？

为解决这些问题，多伦多总医院研究所联合伦敦大学学院等机构的研究团队在《Scientific Reports》发表研究，通过雌性C57BL/6J小鼠模型，对比治疗剂量(1xDTG: 2.5 mg/kg)和超治疗剂量(5xDTG: 12.5 mg/kg)DTG联合替诺福韦/恩曲他滨(TDF/FTC)治疗9周的效果。研究采用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、qPCR基因表达分析、蛋白质印迹(Western blot)和ELISA等技术，系统评估了血糖代谢、激素水平及组织特异性分子调控机制。

DTG-based ART在雌性小鼠中与血糖控制短暂失调相关，但未导致体重过度增加或食物摄入变化
研究发现两组DTG治疗小鼠的体重增长与对照组无差异，但1xDTG组在治疗2-6周出现显著空腹高血糖(峰值达10.4 mmol/L)，而5xDTG组仅轻微升高。值得注意的是，46%的1xDTG和33%的5xDTG小鼠曾出现高血糖，但至第9周均恢复正常，提示DTG的影响具有暂时性。OGTT实验显示各组葡萄糖清除能力无统计学差异。

DTG治疗与血浆瘦素渐进性降低和皮质酮水平升高相关
1xDTG组瘦素水平从第4周起持续显著降低，与白色脂肪组织中瘦素mRNA下调强相关(r=0.77)。同时，1xDTG组皮质酮水平从第6周显著升高并持续至实验结束。瘦素-皮质酮轴的这种失调可能通过影响肝脏糖异生参与血糖调控。

DTG治疗增加肌肉和肝脏中瘦素受体表达
尽管瘦素水平降低，DTG组小鼠肌肉瘦素受体(LepR)mRNA表达显著增加(5xDTG组达2.96倍)，肝脏LepR也有升高趋势。这种受体上调可能增强瘦素敏感性，构成维持血糖稳态的代偿机制。

DTG-based ART暴露对肝脏和肌肉基因表达有轻微影响
肝脏中脂肪合成关键酶FASN和ACC1在5xDTG组蛋白水平显著降低，与mRNA趋势一致。进一步分析显示，保持血糖正常的5xDTG小鼠肝脏糖异生基因(G6p、Pepck)和脂生成基因(Fas、Dgat1)显著下调，而高血糖小鼠中这些变化不明显，提示代谢通路抑制可能是保护性适应的关键。

讨论部分指出，DTG引发的短暂高血糖与临床观察到的HbA1c一过性升高现象吻合，而瘦素受体上调等代偿机制可能解释NTDs信号随治疗时间衰减的现象。特别值得注意的是，1xDTG组更显著的高血糖与既往该组更高NTDs发生率的数据相呼应，而5xDTG组更强的代谢适应能力可能与其更低致畸率相关。研究首次揭示DTG通过瘦素-皮质酮轴和肝脏代谢重编程动态调控血糖的机制，为优化HIV感染者尤其孕妇的用药监测提供理论依据。局限性包括未评估体成分变化及HIV感染背景的影响，未来需开展更长程研究验证这些发现与临床结局的关联。