综述：肝脏巨噬细胞：发育、动态与功能

这篇综述系统阐述了肝脏巨噬细胞（Kupffer cells等）的发育起源、空间分布（如门静脉区与中央静脉区）及功能多样性，重点解析了其清除病原体（如Staph aureus）、调控代谢稳态（如铁代谢）、参与损伤修复（如纤维化）的分子机制（涉及CRIg、TREM2等靶点），并探讨了微环境（如肝星状细胞分泌BMP）对巨噬细胞分化的调控作用。

　　

肝脏巨噬细胞：发育、动态与功能

引言：肝脏结构与细胞组成

肝脏作为代谢与免疫双重功能器官，其独特的窦状隙结构由门静脉（营养富集）和肝动脉（氧合血液）共同供血。肝小叶分区中，肝细胞（hepatocytes）呈现代谢功能极化：门静脉周肝细胞主导糖异生和胆固醇合成，而中央静脉周肝细胞侧重解毒与胆汁酸生成。肝窦内皮细胞（LSECs）通过Wnt信号调控肝细胞分区，而肝星状细胞（HSCs）则通过分泌R-spondin 3等分子维持微环境稳态。

肝脏巨噬细胞的分类与功能

肝脏驻留巨噬细胞包括至少4类：

1. Kupffer细胞：位于窦状隙，高表达Tim4、Clec4f和CRIg（补体受体），通过"捕获键"机制在血流中清除细菌（如Staph aureus）。

   

2. 肝被膜巨噬细胞（LCMs）：CX3CR1⁺
   细胞构成腹膜腔与肝脏间的免疫屏障。

3. 中央静脉巨噬细胞：功能尚不明确，可能与微环境调控相关。

4. 胆管相关巨噬细胞：表达TREM2和SPP1，在慢性损伤中扩增并参与脂质清除。

Kupffer细胞通过吞噬衰老血小板（依赖Clec4f受体）和肿瘤细胞（抑制SIRPα-CD47"别吃我"信号）维持稳态，其抗菌功能受肝星状细胞分泌的CSF1和LSECs表达的DLL4调控。

发育与维持机制

胚胎期，卵黄囊来源的髓系祖细胞（EMPs）在E9.5定植肝脏，出生后7天迁移至窦状隙并成熟。成年期Kupffer细胞通过自我更新维持，而LCMs则由单核细胞持续补充。Kupffer细胞生态位（niche）依赖肝星状细胞（分泌BMP）、LSECs（表达Notch配体）和肝细胞（诱导Id3转录因子）的三维信号网络。

损伤响应与疾病关联

• 急性感染：李斯特菌可诱导Kupffer细胞坏死，招募单核细胞分化为促炎巨噬细胞。
• 部分肝切除：残留Kupffer细胞通过分泌IL-6驱动增殖，而谷氨酸-HIF1α-Wnt3轴激活骨髓源巨噬细胞促进再生。
• 纤维化：胶原沉积导致窦状隙结构破坏，Kupffer细胞失去CRIg表达，但单核细胞来源的巨噬细胞合体（syncytia）通过CD44依赖机制代偿性捕获细菌。
• 代谢疾病：在MASLD中，TREM2⁺
  脂质相关巨噬细胞（LAMs）清除凋亡细胞碎片，其缺失会导致纤维化加剧。

未来展望

单细胞空间转录组技术揭示了巨噬细胞亚群的异质性，而遗传工具（如Clec4f-Cre小鼠）可精准解析其功能。靶向生态位信号（如DLL4）或促纤维化LAMs（如抗TREM2抗体）可能成为治疗肝病的新策略。