基于图卷积网络的原子级T细胞抗原识别系统deepAntigen助力癌症mRNA疫苗开发

为解决现有T细胞抗原识别方法仅依赖序列特征导致免疫原性预测不准确的问题，哈尔滨工业大学团队开发了基于图卷积网络(GCN)的原子级预测框架deepAntigen。该系统通过将抗原/HLA/TCR序列转化为原子图结构，创新性地整合序列级结合预测与原子级接触分析，在抗原-HLA结合(AUROC 0.98)和抗原-TCR互作预测中均超越现有工具，实验验证其预测的肿瘤新抗原能有效激活CD8+ T细胞分泌IFN-γ，为个性化肿瘤疫苗设计提供了突破性技术。

　　

在癌症免疫治疗领域，T细胞抗原的精准识别是开发mRNA疫苗的关键瓶颈。当前计算方法主要依赖氨基酸序列特征，无法捕捉决定免疫原性的原子级相互作用（如氢键、静电作用），且存在HLA多态性处理不足、抗原-TCR互作预测割裂等问题。更棘手的是，实验验证显示多数计算预测的抗原无法真正激活T细胞免疫反应，这严重制约了个性化肿瘤疫苗的开发效率。

为突破这些限制，哈尔滨工业大学联合哈尔滨医科大学的研究团队在《Nature Communications》发表了创新性研究成果。他们开发了名为deepAntigen的人工智能系统，首次将图卷积网络(GCN)应用于原子级T细胞抗原识别，通过整合大规模序列数据和有限结构数据，实现了从序列预测到原子接触的全维度分析。

研究团队运用了三大关键技术：1）序列-图转换技术，将抗原/HLA/TCR序列转化为原子节点和化学键边构成的分子图；2）跨注意力机制，建立抗原与HLA的适应性嵌入调整；3）小样本学习策略，通过预训练-微调模式解决结构数据稀缺问题。临床验证中，研究者收集了5例肺癌、乳腺癌和胰腺癌患者的肿瘤样本，通过全外显子测序(WES)和RNA-seq筛选突变肽段，并采用IFN-γ ELISPOT实验验证预测结果。

deepAntigen改进抗原-HLA结合预测
系统在包含72,936对抗原-HLA I的测试集上达到AUROC 0.98，较NetMHCPan4.1提升0.06。特别在HLA II预测中，针对开放结合槽导致的9-mer核心不确定问题，deepAntigen成功识别出P4、P6关键口袋结合模式，AUROC达0.87，显著优于NetMHCIIpan4.2。

精准预测抗原-TCR互作
在零样本设置下，系统对SARS-CoV-2抗原的识别AUROC达0.71，较次优方法TEIM提升0.04。使用pMTnet提供的数据集测试时，deepAntigen的AUPR达到0.84，远超pMTnet的0.56。分析显示其预测性能不受抗原序列相似性降低影响，证实了处理新抗原的能力。

解析原子级接触机制
通过PDB结构数据微调，系统能准确预测抗原-TCR间的关键原子接触（NPCC 0.92）。以NY-ESO-1抗原为例，deepAntigen成功捕捉到TCRβ链V95与抗原I6/T7间新形成的氢键，这些接触在突变体W5V/Q8S中减弱，与实验观测的免疫响应下降一致。

临床新抗原验证
在5例癌症患者中，系统预测的20个新抗原里有15个通过ELISPOT验证可激活T细胞。例如乳腺癌患者#P980589的突变肽段"RLPFFYHLL"诱导了显著IFN-γ分泌（SFU>200），胰腺癌患者#P9280216的"KLPAFFYGV"肽段也引发强免疫反应。

该研究标志着T细胞抗原识别进入原子分辨率时代。deepAntigen的创新性在于：1）首次实现从序列到结构的全链条预测；2）通过原子通信机制动态调整HLA分子表征；3）揭示"捕获键"(catch bond)等物理相互作用对免疫激活的决定作用。研究者特别指出，该系统可扩展到其他分子互作预测，如抗体-抗原识别和小分子药物设计。尽管当前计算效率有待提升，但其模块化设计支持多进程加速，已具备临床应用潜力。这项突破不仅为肿瘤疫苗开发提供了精准工具，更为理解免疫识别的结构基础开辟了新途径。