雄激素通过抑制肝脏CD8+ T细胞招募削弱疟疾疫苗保护效力

为解决疟疾疫苗保护效力存在性别差异的问题，华盛顿大学团队开展雄激素对肝脏CD8+ T细胞应答影响的研究。通过"prime-and-trap"疫苗策略和激素干预实验，发现雄激素通过限制CXCL9介导的炎症反应，抑制CD8+ T细胞向感染肝细胞募集，导致雄性小鼠保护率仅15%（雌性100%）。该研究为优化疟疾疫苗设计提供新靶点，发表于《Nature Communications》。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生威胁，每年导致数十万人死亡。虽然辐射减毒子孢子(RAS)疫苗能诱导保护性免疫，但存在显著性别差异：雌性小鼠可获得完全保护，而雄性保护率不足20%。这种差异背后的免疫机制长期不明，严重制约疫苗研发。更关键的是，临床前研究多使用雌性动物，导致疫苗效果评估存在潜在偏差。

华盛顿大学Sean C. Murphy团队在《Nature Communications》发表重要研究，首次系统揭示雄激素通过调控肝脏微环境抑制CD8⁺
T细胞功能。研究人员采用"prime-and-trap"(P&T)疫苗策略——先用DNA疫苗启动免疫，再用RAS"诱捕"CD8⁺
T细胞至肝脏。通过激素切除、转录组分析和活体成像等技术，发现雄激素不改变T细胞数量功能，但会抑制CXCL9介导的炎症信号，阻碍CD8⁺
T细胞向感染部位募集。

关键技术包括：1) BALB/cJ和C57BL/6小鼠模型；2) 睾丸切除(ORX)和促性腺激素释放激素拮抗剂(acyline)干预；3) 肝脏CD8⁺
T细胞流式分析；4) 全转录组测序；5) 双光子显微镜观察T细胞迁移。

雄性小鼠P&T疫苗接种后保护率显著降低
实验数据显示，P&T免疫的雌鼠全部抵抗疟原虫子孢子(Py-WT)攻击，而雄鼠仅15%受保护。即使增强疫苗方案（如联合糖脂佐剂7DW8-5）仍无法改善。这种差异与肝脏大小无关，因为雌鼠单位肝重的抗原特异性CD8⁺
T细胞密度更高。

性别特异性炎症特征决定保护效果
RNA-seq发现雌鼠肝脏在RAS免疫6天后显著激活T细胞活化通路，而雄鼠反应较弱。关键的是，雌鼠高表达CXCL9/CXCL10等趋化因子和干扰素应答基因，形成"炎症热点"，而雄鼠该特征缺失。

雄激素通过抑制CD8⁺
T细胞招募削弱保护
ORX手术或药物抑制睾酮可使雄鼠保护率提升至80%。机制上，雄激素不改变记忆T细胞数量或耗竭标志物(PD-1/LAG-3)表达，但会：1) 体外轻微抑制IFN-γ和颗粒酶B(Granzyme B)产生；2) 体内减少50%炎症灶数量，且灶内CD8⁺
T细胞密度降低3倍。

挑战时而非免疫时的激素状态决定结局
时序实验证明，在子孢子攻击前（而非疫苗接种时）去除雄激素即可恢复保护，说明雄激素主要阻碍记忆T细胞的效应阶段而非诱导阶段。

该研究突破性地揭示雄激素通过CXCL9-CXCR3轴调控肝脏免疫微环境的新机制。这不仅解释疟疾疫苗性别差异的成因，更提示临床前研究需纳入雄性模型评估疫苗效力。从转化医学角度看，靶向雄激素信号或联合CXCL9激动剂可能成为增强疫苗效果的策略。研究还创新性地提出"雄性肝脏免疫抑制阈值"概念，为感染免疫领域的性别差异研究树立新范式。