棕色脂肪组织分泌OLFM4通过雪旺细胞协调感觉和交感神经支配的分子机制

为解决肥胖及相关代谢疾病中棕色脂肪组织（BAT）神经支配调控机制不明的问题，南方医科大学团队揭示了BAT通过分泌OLFM4（Olfactomedin-4）调控雪旺细胞（SCs）分化，进而协调感觉与交感神经支配的分子通路。研究发现，OLFM4通过竞争性结合Noggin释放BMP7-BMPR1B信号，抑制MEK/ERK通路以维持SCs分化状态，从而促进BAT的适应性产热功能。该成果为靶向外周神经-脂肪互作治疗代谢疾病提供了新策略，发表于《Nature Communications》。

　　

代谢疾病和肥胖的防治一直是生物医学领域的重大挑战，而棕色脂肪组织（BAT）因其独特的产热能力被视为潜在治疗靶点。尽管已知BAT的功能高度依赖神经支配，但神经末梢与脂肪细胞间的信号传递机制仍不明确。更关键的是，环境温度变化如何通过局部调控重塑BAT神经网络，这一过程犹如“脂肪与神经的对话”尚未被破译。

南方医科大学的研究团队在《Nature Communications》发表的研究中，揭示了BAT通过分泌OLFM4调控雪旺细胞（SCs）分化状态，进而协调感觉与交感神经支配的分子机制。研究发现，寒冷环境促进BAT分泌OLFM4，后者通过“分子诱饵”策略捕获内源性BMP抑制剂Noggin，释放BMP7-BMPR1B信号通路，抑制MEK/ERK驱动的SCs去分化，最终维持神经末梢的完整分布。这一机制解释了温度适应性产热的神经调控基础，并为代谢疾病治疗提供了新靶点。

研究团队运用了多种关键技术：1）构建棕色脂肪特异性Olfm4敲除小鼠（Ucp1-Cre⁺
;Olfm4^flox/flox
）模型；2）结合RNA测序和生物信息学分析筛选差异通路；3）通过免疫共沉淀和分子对接验证OLFM4-Noggin-BMP7相互作用；4）利用三维组织透明化技术可视化神经纤维分布；5）采用代谢笼和红外热成像评估产热功能。

Olfm4表达具有温度适应性且其缺失损害BAT产热
研究发现OLFM4在BAT中表达受温度调控：寒冷促进其表达，而热中性环境（30°C）显著抑制。特异性敲除BAT中Olfm4导致组织“白化”，表现为脂滴堆积、UCP1表达下降，小鼠出现冷敏感和饮食诱导的肥胖表型。

OLFM4缺失导致SCs异常去分化并减少BAT神经支配
转录组分析显示Olfm4敲除后SCs成熟标志物（如MPZ、CD44）表达降低，而MEK/ERK通路激活。电镜观察到髓鞘化和无髓神经末梢分布减少，免疫荧光证实感觉神经标志物CGRP和交感神经标志物TH的神经纤维密度下降。

OLFM4通过Noggin-BMP7-MEK/ERK轴调控SCs功能
分子机制上，OLFM4与Noggin的亲和力高于BMP7，竞争性释放BMP7激活BMPR1B，从而抑制MEK/ERK信号。实验证明，重组OLFM4或MEK抑制剂PD0325901均可逆转SCs去分化，恢复神经支配和产热功能。

温度通过OLFM4信号诱导SCs重塑
热中性环境诱发的SCs去分化表型与Olfm4敲除高度相似，且均能被MEK/ERK抑制或寒冷暴露逆转，证实OLFM4是温度适应性神经重塑的核心介质。

该研究首次阐明BAT通过分泌OLFM4以“自调控”方式协调神经支配的完整机制，突破了对中枢神经主导产热调控的传统认知。发现OLFM4-BMP7-MEK/ERK轴作为环境温度感应的分子开关，为开发靶向外周神经-脂肪互作的抗肥胖策略奠定基础。未来或可通过激活该通路，在避免中枢副作用的前提下精准调控代谢，为代谢疾病治疗提供新范式。