纹状体乙酰胆碱动态空间拓扑结构调控巴甫洛夫联想学习与消退的机制研究

研究人员为解决纹状体乙酰胆碱(ACh)信号在联想学习与消退过程中空间组织机制不清的问题，通过微纤维阵列光度技术，首次实现全纹状体三维尺度ACh动态监测。研究发现前背侧纹状体(aDS)区域存在与多巴胺(DA)信号极性相反的预测误差编码：正性预测误差通过ACh抑制(dips)表达，负性预测误差通过延迟峰(late peaks)表达。特异性沉默aDS区ACh释放会损害条件反射消退，揭示了ACh通过区域特异性可塑性门控机制调控学习与消退行为。该研究为理解基底神经节信息处理提供了新视角。

　　

在神经科学领域，纹状体作为基底神经节的主要输入核团，其胆碱能中间神经元(CINs)释放的乙酰胆碱(ACh)长期以来被认为与行为灵活性和学习记忆密切相关。然而，关于ACh信号如何在三维空间尺度上动态协调联想学习与消退过程，始终存在三大谜团：首先，传统技术受限于空间覆盖范围，无法同时捕捉全纹状体不同区域的ACh动态变化；其次，虽然已知ACh信号具有多相性特征(包含早期峰、抑制期和延迟峰)，但各组分在学习和消退中的功能分工尚不明确；最重要的是，ACh如何与经典的多巴胺(DA)预测误差(RPE)信号相互作用来调控区域特异性突触可塑性，仍缺乏直接证据。

为破解这些难题，波士顿大学的研究团队创新性地开发了高密度微纤维阵列技术，首次实现了清醒小鼠全纹状体范围内ACh释放动力学的三维实时监测。这项发表于《Nature Communications》的研究，通过结合基因编码的ACh3.0传感器与50-99通道的微型光纤阵列，以220μm的空间分辨率同步记录了54个纹状体位点的神经递质动态。研究人员采用双线索延迟巴甫洛夫条件反射范式，系统分析了学习获得期和部分消退期(奖励概率从100%降至20%)的ACh信号变化特征，并辅以DA(dLight1.3b)和谷氨酸(iGluSnFR)特异性成像、以及胆碱能神经元特异性沉默(TeLC)等实验验证。

研究首先建立了全纹状体ACh动态图谱。未预测的水奖励可诱发典型的三相ACh释放模式：早期峰(55-444ms)→抑制期(333-833ms)→延迟峰(500-1222ms)，但各组分呈现明显的区域异质性。在学习过程中，视觉和听觉线索诱发的ACh变化表现出双重分离：早期峰主要在前腹侧纹状体(VS)增强，而抑制期变化集中在前背侧纹状体(aDS)，且视觉线索的延迟峰在aDS更为显著。这种空间梯度通过线性混合效应模型量化显示，早期峰与抑制期沿前-后轴呈现相反的变化趋势。

关键的预测误差编码特征在aDS区尤为突出。研究发现aDS的ACh抑制期表现出典型的正性RPE编码模式：条件线索诱发抑制增强，而预期奖励的抑制减弱。相反，在消退阶段，低概率线索(20%)在aDS诱发显著的延迟峰升高，这种变化平均早于舔食行为减少29个试次出现，提示其可能驱动消退学习。自发性无奖励舔动作的分析进一步验证，aDS延迟峰对负性RPE的编码具有时空特异性。

机制研究表明，aDS的DA释放动态与ACh呈镜像关系：消退期低概率线索诱发DA抑制(dips)，其潜伏期(平均0.63s)显著早于ACh延迟峰(0.8s)；而谷氨酸能输入(iGluSnFR信号)虽保持稳定，但其延迟成分(0.64s)与ACh峰时相近，提示DA抑制可能通过解除D2受体介导的紧张性抑制，使谷氨酸输入"去掩盖"而引发ACh延迟峰。行为学验证发现，特异性沉默aDS胆碱能神经元(TeLC)会选择性损害条件反射消退，但不影响初始学习，证实了ACh峰在消退中的因果作用。

这项研究首次绘制了全纹状体尺度ACh动态的空间拓扑图谱，揭示了aDS区存在独特的双向RPE编码机制：正性误差通过ACh抑制期门控突触可塑性促进学习，负性误差通过延迟峰主动削弱无效联想。这一发现革新了对基底神经节微环路运作原理的认识，为理解强迫症、成瘾等涉及行为灵活性障碍的疾病提供了新视角。技术层面，开发的微纤维阵列平台为研究深部脑区的神经递质动态设立了新标准。未来研究可进一步探索不同模态线索的信息整合机制，以及ACh/DA动态失衡与神经精神疾病的关联。