FXYD2通过离子通道信号转导调控β细胞功能成熟：干细胞衍生胰岛类器官功能异质性的新靶点

为解决hPSC(人多能干细胞)衍生胰岛类器官(HILOs)功能不成熟和异质性问题，研究人员发现FXYD2通过调控SRC-TEAD1信号通路和离子通道活性，显著提升β细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)功能。该研究发表于《Nature Communications》，为糖尿病细胞治疗提供了功能筛选标志物和成熟化靶点。

　　

糖尿病治疗领域长期面临供体胰岛短缺和干细胞衍生β细胞功能不成熟的挑战。尽管hPSC(人多能干细胞)能分化为胰岛样细胞，但产生的HILOs(人胰岛样类器官)存在基因表达异常、葡萄糖响应缺陷等异质性问题。这种功能不成熟性严重限制了细胞替代疗法的临床应用。

美国Lundquist研究所的Eiji Yoshihara团队在《Nature Communications》发表研究，发现FXYD2(一种离子通道调节蛋白)是调控β细胞功能成熟的关键分子。通过整合单细胞转录组分析、TurboID邻近标记技术和功能性筛选，研究人员证实FXYD2通过SRC-TEAD1信号轴和离子稳态调控，显著提升hPSC衍生β细胞的代谢与分泌功能。

关键技术方法包括：1) 整合200,106个单细胞转录组数据鉴定FXYD2表达特征；2) 构建FXYD2-TurboID系统筛选互作蛋白；3) 开发FXYD2荧光报告系统实现功能类器官分选；4) 使用STZ(链脲佐菌素)诱导糖尿病小鼠模型验证移植疗效。

FXYD2标记并调控功能成熟的β细胞
通过分析hPSC分化过程中的单细胞数据，发现FXYD2在成熟人胰岛β/δ细胞特异性高表达，而在hPSC衍生细胞中显著缺失。qPCR和免疫荧光证实，原发性胰岛FXYD2表达水平是HILOs的5倍。

FXYD2增强胰岛素分泌功能
在EndoC-βH1细胞系中，FXYD2过表达(dFXYD2OE)使葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)提升2.3倍，而敲除(FXYD2KD)或药物抑制(使用洋地黄毒素)则显著削弱该功能。机制上，FXYD2通过调节Na⁺
/K⁺
ATP酶活性和细胞内Na⁺
浓度动态响应外界渗透压变化。

SRC-TEAD1信号轴介导转录调控
TurboID邻近标记结合质谱分析发现FXYD2与SRC激酶直接互作。cFXYD2OE(组成型过表达)使SRC-Y416磷酸化增加3倍，激活下游TEAD1转录因子。ChIP-seq显示TEAD1在MAFA、PDX1等β细胞成熟基因启动子区的结合增强。

FXYD2^High
类器官显着改善糖尿病
通过180mM NaCl和地塞米松协同诱导，成功分离出FXYD2^High
HILOs。移植500个该类器官使STZ糖尿病小鼠血糖在8周内恢复正常，而FXYD2^Low
组仅部分有效。移植后3个月，FXYD2^High
组仍维持高效GSIS功能。

该研究首次揭示膜蛋白FXYD2通过"离子通道-激酶-转录因子"三位一体的调控机制驱动β细胞成熟。不仅提供了功能类器官的筛选标志物，还提出核受体配体(如T3甲状腺激素)与渗透压协同调控的新策略。这些发现为糖尿病细胞治疗产品的标准化生产奠定了理论基础，FXYD2-SRC-TEAD1通路也可能成为药物开发的新靶点。