阿尔茨海默病中Aβ42 神经元内积累与选择性神经元退化的关联机制研究

本研究通过成像质谱流式技术(IMC)和单核RNA测序(snRNAseq)，揭示了阿尔茨海默病(AD)患者颞叶中RORB+ FOXP2+ 和GAD1+ FOXP2+ 神经元亚型因早期Aβ42 内积累而选择性退化，同时发现TREM2风险变异加剧神经元丢失。该研究为AD靶向治疗提供了新方向。

　　

研究背景
阿尔茨海默病(AD)的典型病理特征是淀粉样蛋白β(Aβ)斑块和神经纤维缠结，但为何特定神经元亚型会选择性退化仍是未解之谜。既往研究多聚焦于细胞外Aβ或磷酸化Tau(pTau)的毒性作用，而神经元内Aβ(intraAβ)的积累与神经元死亡的关系尚不明确。更令人困惑的是，某些易积累pTau的神经元(如RORB⁺
GPC5⁺
)反而表现出抗凋亡特性。与此同时，携带TREM2风险变异(R47H/R62H)的患者病情进展更快，但具体机制尚未阐明。这些矛盾现象促使Alessia Caramello团队开展了一项跨学科研究。

研究方法
英国痴呆研究所等机构的研究人员联合采用成像质谱流式技术(IMC)和单核RNA测序(snRNAseq)，分析了43例人脑颞中回样本（12例对照，31例AD）。通过31抗体标记的IMC绘制神经元/胶质细胞空间分布，结合snRNAseq解析转录组特征，并利用Braak伪时间轨迹分析疾病进展中的分子变化。

研究结果

1. 神经元亚型特异性丢失与层状分布

• IMC聚类鉴定出5类AD易损神经元：RORB⁺
  MAP2⁺
  、RORB⁺
  FOXP2⁺
  、RORB⁺
  、GAD1⁺
  ADARB1⁺
  和ADARB1⁺
  神经元，占总体丢失神经元的81.4%。
• 层状分析显示L3/4/6的RORB⁺
  FOXP2⁺
  神经元丢失最显著（p<0.05），而L4的GAD1⁺
  ADARB1⁺
  神经元减少达36.3%。

2. TREM2变异加剧神经元丢失

• TREM2 R47H携带者的神经元丢失更广泛，涉及RORB⁺
  MAP2⁺
  （p=0.038）等4类神经元，而R62H仅影响RORB⁺
  FOXP2⁺
  亚型。
• 机制上，CD68⁺
  GAD1⁺
  小胶质细胞在TREM2变异样本中增加2.1倍（p=0.007），提示吞噬作用增强。

3. intraAβ与pTau的相反作用

• 99.2%的RORB⁺
  FOXP2⁺
  神经元早期即积累intraAβ，其比例随Braak分期升高而降低，符合"丢失假说"。
• 68.5%的RORB⁺
  GPC5⁺
  神经元含pTau却未丢失，证实pTau可能具有神经保护作用。

4. 转录组特征揭示分子机制

• 易损神经元（Exc-L4-6-RORB-LCN15）早期即富集自噬（如V-ATPase复合体）和未折叠蛋白反应通路。
• 糖基化相关通路（如HS3ST2）在疾病中期激活，可能通过影响ApoE结合加剧Aβ聚集。

结论与意义
该研究首次建立intraAβ积累与特定神经元亚型丢失的直接关联，颠覆了传统认知中pTau主导神经退行的观点。发现TREM2变异通过增强小胶质细胞-神经元互作加速退化，为开发针对RORB⁺
FOXP2⁺
神经元的保护策略提供靶点。发表于《Nature Communications》的这项成果，为理解AD"淀粉样蛋白假说"与"tau假说"的矛盾提供了整合框架——即intraAβ可能是触发pTau代偿性积累的上游事件。未来研究可探索靶向HS3ST2糖基化通路或氯离子通道（如VDAC1）的治疗潜力。