综述：糖尿病 mellitus 与内质网应激在胰腺β细胞中的关键作用

这篇综述深入探讨了内质网应激（ER stress）在糖尿病（DM）发病机制中的核心作用。作者Lytrivi等系统阐述了遗传突变和环境因素如何通过破坏胰腺β细胞的内质网稳态，导致胰岛素分泌不足（涉及ER-Golgi蛋白运输障碍和未折叠蛋白反应UPR信号异常），并分析了15种单基因糖尿病与ER应激的因果关系。综述还展望了以恢复ER稳态为靶点的新型治疗策略，为糖尿病治疗提供了新思路。

　　

内质网应激：糖尿病发病的“细胞工厂危机”

胰腺β细胞如同精密运作的胰岛素“生产工厂”，而内质网（ER）则是其核心装配线。当遗传缺陷（如WFS1、EIF2AK3等基因突变）或环境压力（如高血糖、炎症因子）导致ER内未折叠蛋白堆积时，便会触发“工厂警报”——内质网应激（ER stress）。这种应激反应通过激活IRE1α-XBP1、PERK-eIF2α和ATF6三条信号通路（统称UPR），试图恢复蛋白质折叠平衡。但长期应激将引发β细胞“停工”甚至“自毁”，导致胰岛素分泌不足，最终形成糖尿病。

单基因糖尿病：ER应激的“天然证据链”

目前已有15种单基因糖尿病被证实直接由ER稳态破坏引起。例如：

• Wolcott-Rallison综合征（EIF2AK3突变）使PERK通路失活，导致β细胞凋亡
• Wolfram综合征（WFS1缺陷）干扰ER钙稳态，加速β细胞衰竭
  这些病例如同天然实验，证实ER应激是糖尿病发生的充分条件。

常见糖尿病的ER应激困局

在2型糖尿病（T2DM）中，肥胖引发的代谢超负荷使β细胞ER持续超载；而1型糖尿病（T1DM）的自身免疫攻击进一步恶化ER应激。值得注意的是，ER应激不仅损害胰岛素原折叠效率，还会通过炎症小体激活（如NLRP3）放大β细胞损伤。

治疗曙光：从分子扳手到系统维护

现有药物如GLP-1受体激动剂可通过上调分子伴侣（如BiP）缓解ER应激；实验性化合物如ISRIB则靶向调节eIF2α磷酸化。更前沿的基因编辑（如CRISPR校正致病突变）和干细胞疗法（定向分化ER稳态增强的β细胞）正在探索中。尽管临床转化仍需验证，但靶向ER应激无疑为糖尿病治疗开辟了新维度。