综述：糖尿病多基因风险评分的异质性与临床转化

这篇综述系统探讨了糖尿病多基因风险评分（PRS）的构建方法及其在疾病分类、筛查和精准干预中的临床应用价值，重点分析了1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的多基因结构差异，并提出了克服祖先相关偏倚（ancestry-related bias）的技术路径，为糖尿病精准医学（precision medicine）的发展提供了前瞻性视角。

　　

摘要

糖尿病（Diabetes mellitus）是一组以高血糖为共同特征的异质性疾病，其分型、预后和病理生理机制存在显著差异。近年来，基于全基因组关联研究（GWAS）衍生的多基因风险评分（PRS）和新型分区多基因评分（partitioned polygenic scores）技术，为解析1型糖尿病（T1DM）与2型糖尿病（T2DM）的遗传架构提供了全新工具。这些评分不仅能量化个体遗传易感性，还能揭示导致临床表型异质性的分子通路特征。

多基因评分的构建与优化

T1DM和T2DM具有截然不同的多基因结构：T1DM主要与HLA区域强关联变异相关，体现自身免疫特征；而T2DM则涉及数百个影响胰岛素分泌（如TCF7L2）和敏感性（如PPARG）的基因位点。通过聚类风险变异构建的分区多基因评分，可识别特定组织（如胰腺β细胞或脂肪组织）的疾病修饰通路。例如，T2DM-PRS中胰岛发育相关变异簇与早发型糖尿病显著相关（P<0.001）。

临床转化挑战与突破

在疾病分类方面，PRS可辅助鉴别成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）与经典T2DM，准确率达78%（AUC=0.82）。筛查应用中，高PRS个体即便当前血糖正常，其10年糖尿病风险仍增加3倍（HR=3.1, 95%CI 2.4-4.0）。然而，现有PRS在非欧洲人群中的预测效能下降40-60%，亟需通过跨祖先GWAS和本地化算法优化解决。

未来方向

近期进展显示，整合单细胞表观基因组（single-cell epigenomics）的PRS可定位疾病相关细胞类型，如T1DM中受攻击的β细胞亚群。此外，PRS指导的个性化干预试验（如高遗传风险者早期使用GLP-1RA）正在探索中。实现糖尿病精准医学的终极目标，仍需攻克多基因评分的可解释性（interpretability）和普适性（generalizability）两大瓶颈。