综述：细胞异质性的系统观：解锁“命运之轮”

这篇综述从系统生物学视角解析细胞异质性的本质，提出将细胞视为微环境信号驱动的“输入-输出”装置（hPSC），其内部生化网络通过随机性“命运之轮”决定分化路径。作者整合单细胞技术（scRNA-seq）和合成生物学工具，以人多能干细胞培养和β细胞分化为例，为发育生物学和再生医学提供可预测性研究框架。

　　

Summary

系统生物学将细胞定义为微环境信号驱动的“处理器”——其内部生化网络通过整合外部输入信号，输出特定的细胞命运决策。单细胞技术的突破揭示了表观同质群体中隐藏的异质性本质：这种差异既可能源于技术噪音，更可能是细胞自主的随机性“命运之轮”所致。通过构建“输入-概率输出”模型，研究者系统梳理了捕获异质性的工具集，包括单细胞转录组（scRNA-seq）、活细胞成像和合成基因电路。

Graphical abstract

核心理论形象化为三重动态层级：微环境信号（如生长因子）作为输入层，细胞内部网络（如Wnt/β-catenin通路）作为处理层，最终通过表观遗传噪声（如H3K27me³
波动）驱动多稳态输出。其中hPSC培养案例显示，即使标准化培养条件下，FGF2信号梯度仍会导致OCT4⁺
/NANOG⁺
亚群比例波动；而β细胞分化研究中，PDX1^high
前体细胞通过Notch-Dll4侧向抑制形成盐胡椒式分布模式。

案例解析

hPSC培养异质性
人多能干细胞（hPSC）群体中存在自发分化为原始内胚层（GATA6⁺
）或神经外胚层（SOX2⁺
）的倾向性。单细胞RNA测序揭示，这种倾向性与线粒体代谢（OCR/ECAR比值）和HIF1α-EPO通路活性呈强相关性，提示能量代谢重编程可能是命运决定的早期驱动力。

β细胞分化瓶颈
胰腺祖细胞（PDX1⁺
/NKX6.1⁺
）向功能性β细胞的转化效率不足30%。合成生物学工具（如光控CRISPRa系统）证实，MAFA表达脉冲式波动会显著影响胰岛素（INS⁺
）分泌颗粒的成熟度，这种动态不稳定性与内质网（ER）应激标记物BiP/CHOP的表达振荡直接相关。

未来展望

通过工程化微环境（如微流控梯度芯片）耦合机器学习预测模型，有望实现hPSC分化命运的定向控制。该框架对肿瘤干细胞（CSC）耐药性研究同样具有启示——化疗压力可能重塑“命运之轮”的概率分布，而非完全消除恶性克隆。