综述：癌症中的细胞外基质：从理解到靶向

这篇综述深入探讨了细胞外基质（ECM）在癌症中的双重角色——既抑制又促进肿瘤进展，强调通过靶向基质正常化（而非完全消除）来改善治疗。文章聚焦胰腺导管腺癌（PDAC）等ECM富集型肿瘤，解析了基质重塑的分子机制（如LOX家族、TGF-β/YAP通路）、免疫微环境调控及临床转化挑战（如PEGPH20的失败案例），并呼吁整合多组学技术与3D模型推动基质靶向治疗发展。

　　

基质在癌症中的核心挑战

细胞外基质（ECM）是组织的动态支架，由1000多种分子（如胶原蛋白、层粘连蛋白）构成三维网络，调控组织力学特性和细胞信号传递。在实体瘤中，ECM通过基质硬化、纤维化（如PDAC的促结缔组织增生反应）形成物理屏障，同时释放基质细胞因子（matrikines）驱动肿瘤进展。

分子机制与临床启示

基质信号通路的复杂性
整合素-纤连蛋白的发现开启了ECM信号研究，后续揭示YAP/TAZ通路通过机械感应调控纤维化。例如，CAF中YAP激活会抑制CD8⁺
T细胞浸润，而TGF-β与RAS协同促进EMT和转移。

空间异质性与治疗抵抗
CAF亚型（如促炎的iCAF与促纤维化的myCAF）在肿瘤不同区域分布差异显著。myCAF分泌的致密胶原网络阻碍药物渗透，而化疗（如FOLFIRINOX）可能加剧纤维化，形成耐药循环。

免疫调控的双刃剑
ECM成分（如SLRP家族蛋白聚糖）通过TLR-2/4直接调节免疫细胞，而HA降解剂PEGPH20的临床试验失败提示需优化干预时机——早期基质正常化可能比晚期纤维化逆转更有效。

未来技术方向

多模态技术整合
活体成像结合质谱技术可动态追踪ECM重塑，如Rhobo6荧光探针能无创标记糖胺聚糖分布。

3D模型革新
患者来源的类器官与微流控芯片能模拟PDAC的力学特性，揭示硬度如何通过CLIC1网络驱动Warburg效应。

生物标志物开发
循环ECM片段（如MMP-2切割的胶原肽）和EVs携带的纤连蛋白已成为PDAC早期诊断候选标志物。

未解问题与展望

如何选择性靶向促癌ECM成分（如LOX介导的胶原交联）而保留抑癌功能？能否通过PAC-MANN纳米传感器实现PDAC的早期筛查？这些突破需跨学科合作，将基质生物学转化为临床实践。