"催化战车驾驭者：Sampath Parthasarathy博士在氧化应激与动脉粥样硬化领域的开创性探索"

这篇综述以诗意的笔触回顾了Sampath Parthasarathy博士在氧化低密度脂蛋白（oxLDL）假说、脂质过氧化和动脉粥样硬化（ASCVD）领域的里程碑式贡献。文章系统阐述了他揭示的氧化应激（ROS）在血管病理学中的分子机制，包括内皮功能障碍、炎症通路（如TLR4/NADPH氧化酶）和抗氧化治疗的复杂性，同时展现其设计新型化合物（如AGI-1067）的前瞻性思维。

　　

氧化低密度脂蛋白与脂质过氧化
Sampath Parthasarathy博士最具影响力的成就是提出oxLDL在动脉粥样硬化中的核心作用。他的研究首次证明内皮细胞磷脂酶产生的活性氧（ROS）可氧化修饰LDL，导致其功能异常——促进单核细胞黏附、泡沫细胞形成和血管炎症。oxLDL通过清道夫受体（如SR-A1和CD36）被巨噬细胞吞噬，形成动脉斑块的特征性病理改变。更突破性的是，他发现oxLDL能趋化免疫细胞（如T淋巴细胞），揭示了其在免疫应答中的关键角色。

LDL氧化的酶学机制
Parthasarathy团队阐明了LDL氧化的双轨机制：酶促途径（髓过氧化物酶、磷脂酶A₂
、脂氧合酶）与非酶促途径的协同作用。例如，脂氧合酶与磷脂酶A₂
联合模拟了细胞介导的LDL氧化过程，而氧化脂质诱导的LDL构象变化增强了其致动脉粥样硬化性。这些发现为靶向干预提供了精确的分子靶点。

内皮功能障碍与炎症的恶性循环
他的研究揭示了氧化应激如何通过减少一氧化氮（NO）生物利用度、增加血管通透性和上调血管细胞黏附分子（如VCAM-1），驱动内皮功能障碍。这一系列事件如同"多米诺骨牌"，促使脂蛋白浸润血管壁并加速斑块发展。其中，NADPH氧化酶衍生的ROS与TLR4通路的激活被证实是环境污染物（如PM_2.5
）诱发系统性血管损伤的核心机制。

抗氧化疗法的矛盾与突破
尽管维生素E等抗氧化剂在体外能抑制LDL氧化，Parthasarathy却率先指出其在人体内的复杂性——维生素E可能通过生育酚自由基发挥促氧化作用。这种辩证思维推动了他对新型分子的探索，如单琥珀酸普罗布考酯（AGI-1067），虽在III期临床试验未达主要终点，但其多效性（如降低HbA_1c
）仍为后续研究指明方向。

环境与代谢的跨界洞察
Parthasarathy的视野远超传统心血管领域。他与合作者发现空气污染物PM_2.5
会诱导氧化磷脂衍生物（如oxPAPC）生成，通过TLR4-CCR2轴触发骨髓单核细胞外渗，这一发现将环境暴露与心血管风险直接关联。

分子设计的艺术与科学
凭借对化学结构的直觉，Parthasarathy开发了系列创新化合物：从α-硫辛酸衍生物到具有降糖作用的酚类类似物，这些分子通过激活Nrf2信号或上调LDL受体表达展现多重获益。其设计理念如同"分子雕塑"，将生化原理转化为潜在疗法。

Parthasarathy的工作重塑了人们对动脉粥样硬化的认知框架——从单纯的"胆固醇沉积"到动态的氧化应激-炎症网络。他如同《薄伽梵歌》中的战车驭者，以催化般的科学智慧，引领领域穿越未知的迷雾。