Lrhcn1-Hcn1表观遗传通路调控前额叶皮层Htr2c神经元编码社会探索行为的细胞特异性机制

本研究针对社会探索行为的神经编码机制这一科学难题，通过整合TRAP2遗传标记策略与单细胞钙成像技术，发现前额叶皮层5层表达5-羟色胺受体2c（Htr2c）的神经元通过长链非编码RNA Lrhcn1调控Hcn1通道转录，进而驱动神经元集群活动，特异性编码高社会探索状态。该研究首次揭示了细胞类型特异性的表观遗传-神经环路联合调控模式，为神经精神疾病的社会功能缺陷提供了新靶点。

　　

在自然界中，动物通过社会探索行为获取环境信息、建立群体关系，这种能力对生存和进化至关重要。然而，当这种能力出现异常时，往往会导致自闭症、精神分裂症等神经精神疾病。尽管已知前额叶皮层等脑区参与社会行为，但特定神经元类型如何编码社会探索行为、是否存在分子层面的特异性调控机制，仍是未解之谜。

为回答这些问题，华中科技大学的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表研究，通过多学科交叉方法揭示了前额叶皮层5层Htr2c神经元通过Lrhcn1-Hcn1通路调控社会探索行为的精确机制。研究首先开发计算机视觉工具量化小鼠社会探索状态，结合TRAP2遗传标记和单细胞钙成像锁定关键神经元；继而通过lncRNA筛选发现Lrhcn1通过表观遗传调控Hcn1通道表达；最后利用光遗传学、化学遗传学和电生理技术解析了Htr2c→下丘脑NOS1神经元的特异性环路功能。

关键技术包括：1）基于TRAP2-Ai14系统的神经元活动标记；2）微型双光子显微镜自由活动钙成像；3）lncRNA转录组测序与RNA-DNA结合分析；4）Htr2c-FLP与Nos1-CRE小鼠的遗传靶向操作；5）离体脑片电生理记录Hcn1电流特性。

主要研究结果

社会探索激活Htr2c神经元
通过三室社交行为范式将小鼠分为高社交（HS）和低社交（LS）组，TRAP2标记显示HS小鼠前额叶皮层5层（PrL5）激活神经元数量显著增多。单细胞测序鉴定出共表达CTIP2的Htr2c神经元亚群，其激活程度与社交探索时间呈正相关。

Htr2c神经元集群活动编码社会探索行为
在自由活动场景中，HS小鼠61.6%的Htr2c神经元对社交嗅探行为产生特异性钙信号响应，而物体探索仅引发基线活动。该编码模式在不同社交对象间保持稳定，线性解码模型预测准确率达62.3%。

抑制Htr2c神经元削弱社会探索
化学遗传学抑制Htr2c^hM4Di
神经元使HS小鼠社交探索时间减少40%，但不影响物体探索或运动能力。光遗传抑制同样证实该神经元对社交行为的必要性。

激活Htr2c神经元提升LS小鼠社交动机
表达兴奋性受体hM3Dq的Htr2c神经元在CNO激活后，使LS小鼠社交探索时间增加2倍，证实其充分性。值得注意的是，该操作不影响焦虑或新物体识别能力，凸显行为特异性。

Lrhcn1通过调控Hcn1转录驱动社交探索
RNA-seq筛选发现lncRNA Lrhcn1在HS小鼠Htr2c神经元高表达。RNA-DNA结合实验证实其直接结合Hcn1启动子区。敲除Lrhcn1导致Hcn1电流幅度下降50%，社交行为受损；而回补Hcn1可完全挽救表型。

Htr2c→下丘脑NOS1神经元环路特异性
全脑扫描发现Htr2c神经元主要投射至下丘脑上乳头核（SUM）。电生理记录显示其通过谷氨酸能突触激活SUM区NOS1神经元。特异性抑制该环路可复制Htr2c神经元抑制的社交缺陷，而激活NOS1神经元能逆转该效应。

这项研究首次阐明：1）Htr2c神经元通过Lrhcn1-Hcn1表观遗传通路调控内在兴奋性，决定社会探索动机强度；2）Htr2c→NOS1通路专门处理社会性信息，与物体探索神经表征分离；3）为神经精神疾病的社会功能异常提供了"神经元类型-表观靶点-神经环路"三级干预策略。研究者特别指出，该机制可能解释为何抗抑郁药（如5-HT_2C
受体调节剂）能改善社交退缩，而Hcn1通道功能障碍与自闭症相关。未来或可通过靶向Lrhcn1-Hcn1通路开发精准治疗手段。