基于监督机器学习的胶质瘤患者临床试验入组预测模型构建与验证：聚焦人口学差异与关键影响因素分析

针对胶质瘤临床试验入组率与发病率不匹配的问题，研究人员采用监督机器学习方法构建了增强神经网络（BNN）模型，发现肿瘤学变量（KPS、化疗状态）对总体患者入组影响最大，而少数族裔患者则更受社会经济因素（保险状态、职业分类）影响。该研究为精准提升特定人群临床试验参与率提供了数据支持，成果发表于《Science Advances》。

　　

胶质瘤作为中枢神经系统常见恶性肿瘤，其治疗进展高度依赖临床试验。然而现实情况令人担忧：尽管1993年《美国国立卫生研究院振兴法案》设定了疾病特异性入组基准，但全国数据显示女性患者占发病率的44.1%却仅占试验入组的37.7%，少数族裔的入组差距更为显著（发病率16.9% vs 入组率5.9%）。这种代表性不足不仅影响研究结果的普适性，更可能加剧医疗不平等。传统统计方法虽能识别独立预测因素，却难以解析变量间复杂的交互作用。为此，来自美国加州大学旧金山分校等机构的研究团队在《Science Advances》发表创新研究，首次将监督机器学习应用于胶质瘤临床试验入组预测，揭示了不同人群差异化的入组驱动因素。

研究团队采用多中心回顾性队列设计，开发队列纳入加州大学旧金山分校1997-2017年间1042例成人胶质瘤患者（女性445例，少数族裔151例），外部验证队列整合杜克大学、密歇根大学和丹娜法伯癌症研究院230例患者数据。通过10折交叉验证筛选出最优预测模型——增强神经网络（Boosted Neural Network，BNN），并开发了开源预测工具GPREDICT。关键技术包括：1）多中心电子健康记录数据提取与标准化；2）Johnson分布转换处理连续变量；3）SHAP（SHapley Additive exPlanations）值解析特征贡献方向；4）主成分分析评估数据方差。

【研究结果】

1. 模型性能验证
   BNN模型在开发队列和验证队列均表现优异，整体队列的试验入组预测AUC达0.8314（开发）和0.8205（验证）。女性专用模型（AUC 0.8520）和少数族裔专用模型（AUC 0.8756）同样保持高预测效能，证实模型具有良好的泛化能力。

2. 差异化预测因子
   • 整体队列：肿瘤学变量主导，KPS≥80（总效应TE=0.327）、化疗（TE=0.326）、肿瘤位置（TE=0.322）和癫痫发作（TE=0.239）最具预测力
   • 女性队列：延续肿瘤学变量主导模式，但社会经济因素（职业分类TE=0.085）影响力上升
   • 少数族裔队列：社会经济变量成为最强预测因子，保险状态（TE=0.213）、职业分类（TE=0.204）和就业状态（TE=0.150）位列前三

3. 筛查阶段发现
   筛查讨论的试验数量与入组率呈剂量依赖关系（讨论5+试验 vs 1试验，OR=5.073）。但弱势群体（女性、少数族裔、非英语偏好者）被讨论的试验数量显著较少（P<0.01），且未使用翻译服务进一步降低非英语患者的入组几率（OR=0.011）。

【结论与意义】
该研究突破性地揭示了胶质瘤临床试验入组的群体特异性驱动机制：虽然肿瘤学特征（如KPS、化疗状态）是普通患者入组的主要考量，但少数族裔患者却更受制于社会经济壁垒。这一发现解释了为何单纯增加试验可及性可能无法消除入组差异，为实施精准干预提供了理论依据。

临床转化价值体现在三方面：1）GPREDICT工具可实现个体化入组概率预测，辅助研究者识别高风险流失患者；2）针对少数族裔应重点解决保险覆盖、职业支持等结构性障碍；3）推行"主动询问"政策并加强翻译服务使用，有望缩小筛查阶段的差异。值得注意的是，模型发现女性患者实际入组概率略高于男性（Shapley值差异+0.002），这与既往认知相左，提示可能需要重新审视性别差异的底层机制。

研究也存在若干局限：1）"黑箱"特性虽通过SHAP值部分缓解，但相关预测因子可能被高估；2）少数族裔样本量有限；3）未捕获外部机构试验入组记录。未来需扩大样本量并纳入更多社会决定因素，同时开发去偏算法以确保模型公平性。这项研究标志着肿瘤临床试验招募进入精准化时代，为实现《NIH振兴法案》设定的公平入组目标提供了创新方法学支持。