脾脏成纤维网状细胞调控树突状细胞成熟并促进CD8+ T细胞活化和保护性记忆形成

研究人员针对脾脏成纤维网状细胞（FRCs）在抗病毒免疫应答中的作用机制这一关键科学问题，通过构建CCL19-DTR小鼠模型，结合单细胞测序和时空动态分析技术，揭示了FRCs通过协调病毒复制、调控炎症微环境促进树突状细胞（DC）成熟，进而优化CD8+ T细胞活化和记忆形成。该研究发表于《SCIENCE ADVANCES》，为理解脾脏微环境对适应性免疫的调控提供了新视角。

　　

在抗病毒免疫应答中，脾脏作为核心免疫器官，其微环境如何协调T细胞活化一直是未解之谜。尽管已知脾脏成纤维网状细胞（Fibroblastic reticular cells, FRCs）构成次级淋巴器官的结构基础，但其在抗病毒T细胞应答中的具体作用仍不明确。尤其当病毒感染时，FRCs如何调控树突状细胞（DC）成熟、影响CD8⁺
T细胞的空间定位与功能分化，尚缺乏系统性研究。

为解决这一问题，来自国外研究机构的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表了一项突破性研究。他们通过构建CCL19-Cre×ROSA26-iDTR（CCL19-DTR）小鼠模型，实现了脾脏FRCs的特异性清除，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、免疫荧光动态追踪和功能实验，首次揭示了FRCs通过双重机制——协调早期病毒复制炎症微环境与直接支持DC成熟——来优化CD8⁺
T细胞活化和记忆形成。

关键技术方法包括：1）利用CCL19-DTR小鼠进行FRCs时空特异性清除；2）LCMV感染模型结合转基因P14 CD8⁺
T细胞追踪；3）单细胞转录组分析解析免疫细胞互作网络；4）XCR1-Venus报告小鼠可视化T-DC空间互作；5）功能实验验证记忆T细胞的保护效力。

研究结果
FRCs维持脾脏白髓结构
通过DT处理CCL19-DTR小鼠，研究者证实FRCs特异性清除导致脾脏T细胞区CCL19/CCL21表达缺失，T细胞向红髓异常迁移，但免疫细胞总数未减少。

FRCs促进T细胞早期活化
时空分析显示，正常小鼠中P14 T细胞在感染后1.5天于T细胞区与XCR1⁺
cDC1（1型经典树突状细胞）形成簇，而FRCs缺失时T细胞直接聚集于感染边缘区，增殖标志CD25表达降低。scRNA-seq进一步揭示FRCs缺失导致T细胞激活模块（如Il2ra、Gzmb）显著下调。

FRCs调控DC成熟与T-DC互作
配体-受体预测分析发现FRCs通过CCL21-CCR7、整合素等通路与DC互作。实验证实FRCs缺失导致DC表面共刺激分子（CD80/CD86/CD40）表达下降，且T-DC稳定结合减少。补充CpG激活DC可部分挽救T细胞应答，表明FRCs通过炎症微环境间接调控DC功能。

FRCs影响效应与记忆T细胞生成
感染第八天，FRCs缺失小鼠内源性GP33/NP396特异性CD8⁺
T细胞数量减少50%，且短寿效应细胞（KLRG1⁺
IL-7R^?
）分化受损。记忆阶段（30天），中央记忆T细胞（T_CM
）数量减少70%，且二次感染时病毒清除能力显著降低。

讨论与意义
该研究首次阐明脾脏FRCs作为“免疫协调者”的双重功能：一方面通过维持病毒复制微环境促进DC成熟，另一方面直接提供T细胞活化所需的时空线索。这不仅解释了为何脾脏结构破坏会导致免疫应答缺陷（如LTβR缺陷小鼠），还为疫苗设计提供了新靶点——通过调控FRCs功能可能优化记忆T细胞应答。

值得注意的是，FRCs对记忆T细胞的维持具有持续依赖性，这提示脾脏基质微环境是长效免疫保护的关键。未来研究可探索FRCs分泌的IL-7/IL-15等细胞因子如何特异性支持T_CM
存活，以及该机制在肿瘤免疫或慢性感染中的应用潜力。