抗耐药革兰阴性菌感染的宿主防御肽模拟前药：pH响应型抗菌聚合物的突破性策略

为解决耐药革兰阴性菌感染的高死亡率及抗生素短缺问题，研究人员开发了一种仿宿主防御肽（HDPs）的pH响应型聚(2-恶唑啉)前药。该前药通过2,3-二甲基马来酸酐掩蔽正电荷，在感染部位酸性环境下激活，展现高效抗菌活性，并在五种小鼠模型中验证其安全性及治疗潜力，为抗耐药菌感染提供新策略。

　　

面对耐药革兰阴性菌感染的高致死率与抗生素匮乏的严峻挑战，科学家们从天然宿主防御肽（Host Defense Peptides, HDPs）中获取灵感，设计出一种革命性的“智能”抗菌聚合物前药。该研究采用聚(2-恶唑啉)（Poly(2-oxazoline)s）作为HDP模拟物，并通过2,3-二甲基马来酸酐（2,3-dimethylmaleic anhydride）修饰其侧链氨基，巧妙实现电荷动态调控——在正常生理条件下保持“隐形”状态，而遇到感染部位的酸性微环境时迅速“卸妆”，暴露出正电荷发挥杀菌作用。

这种前药策略展现出多重优势：卓越的生物相容性、延长的血液循环时间，以及对耐药革兰阴性菌和顽固生物膜的强力清除能力，且不易诱发细菌耐药性。在皮下脓肿、中性粒细胞减少性大腿感染、肾脏感染、肺部感染和腹膜炎五种小鼠模型中，该聚合物前药均表现出显著疗效。其创新性在于将“感染微环境触发激活”与“HDP仿生杀菌机制”相结合，为对抗“超级细菌”提供了兼具精准性与广谱性的新型武器库。