自驱动智能纳米马达通过调控自噬增强肿瘤温和光热治疗及免疫激活

针对温和光热治疗(mPTT)中光热剂分布不均及自噬通路激活导致的疗效受限问题，研究人员开发了NO驱动的纳米马达L-Arg-CaP@PDA-CQ。该系统通过抑制自噬增强黑色素瘤对mPTT敏感性，同时促进活性氧(ROS)生成和线粒体损伤，并增强肿瘤抗原呈递，显著抑制复发转移。该研究为肿瘤协同治疗提供了新范式。

　　

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，其高转移性和治疗抵抗性始终是临床难题。传统的光热治疗(PTT)虽能通过近红外光(NIR)产生高温杀伤肿瘤，但超过50°C的极端温度会损伤正常组织并抑制免疫功能。温和光热治疗(mPTT)将温度控制在42-47°C范围，既能诱导肿瘤免疫原性死亡(ICD)又减少副作用，但面临两大瓶颈：一是肿瘤缺氧微环境阻碍药物渗透，二是自噬激活帮助肿瘤细胞在热应激下存活。

为解决这些挑战，国内研究人员设计了一种革命性的自驱动纳米马达系统L-Arg-CaP@PDA-CQ。该系统以钙磷酸盐(CaP)纳米颗粒为内核负载L-精氨酸(L-Arg)，外包覆聚多巴胺(PDA)光热转换层，并搭载自噬抑制剂氯喹(CQ)。在酸性肿瘤微环境中，L-Arg与过氧化氢(H₂
O₂
)反应生成一氧化氮(NO)，产生的气泡推力使纳米马达突破血管屏障；同时PDA在808nm激光下维持45°C精准温控。研究团队通过透射电镜、共聚焦显微镜、流式细胞术等技术证实，该体系不仅能有效穿透肿瘤球体，还通过阻断自噬体降解增强mPTT疗效——CQ使黑色素瘤细胞对热疗敏感性提升3倍，同时诱导ROS暴发和线粒体膜电位(ΔΨm)崩溃。

材料与方法
研究采用溶剂扩散法制备L-Arg-CaP核心，通过氧化自聚合形成PDA壳层，最后静电吸附CQ。通过体外Transwell实验验证纳米马达的自主运动能力，采用JC-1探针检测线粒体损伤，利用DCFH-DA评估ROS水平，并通过ELISA分析损伤相关分子模式(DAMPs)释放。

主要结果

1. 纳米马达的穿透性能：在3D肿瘤球体模型中，自驱动组24h渗透深度达120μm，是被动扩散组的2.4倍。NO生成同时增加血管通透性，使纳米颗粒肿瘤蓄积量提高68%。

2. 自噬调控增效mPTT：CQ使LC3-II蛋白积累量增加5倍，阻断自噬流后肿瘤细胞在45°C下的凋亡率从22%升至59%。

3. 免疫激活机制：mPTT+CQ组合使钙网蛋白(CRT)暴露增加8倍，HMGB1释放量提升4.3倍，引流淋巴结中CD8⁺
   T细胞比例达41.7%。

4. 体内抗肿瘤效果：在B16F10荷瘤小鼠中，联合治疗组完全消退率83%，肺转移结节数减少96%，60天生存率100%。

结论与意义
该研究开创性地将纳米马达的物理穿透能力与生化调控功能相结合：一方面通过NO驱动突破肿瘤渗透屏障，另一方面利用CQ阻断"自噬依赖的免疫逃逸"，使mPTT诱导的ICD效应最大化。特别值得注意的是，保留的自噬体成为肿瘤抗原的"储备库"，通过交叉呈递激活CD8⁺
T细胞应答。这种"热疗-自噬抑制-免疫激活"的三联策略发表于《Acta Biomaterialia》，为临床转化提供了兼具精准递送、协同治疗和长效免疫监视功能的智能平台。