PCSK9抑制通过调节脂质代谢和炎症改善高同型半胱氨酸血症诱导的易损斑块形成

本研究针对高同型半胱氨酸血症（HHcy）加剧动脉粥样硬化（AS）易损斑块形成的临床难题，通过抑制PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9），发现其可恢复ABCA1/ABCG1介导的胆固醇外流并抑制TLR4/NF-κB炎症通路，为HHcy患者提供了稳定斑块的双重治疗策略。

　　

动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的主要病理基础，其最危险的并发症——易损斑块破裂，常导致心肌梗死和脑卒中等致命事件。高同型半胱氨酸血症（HHcy）作为独立危险因素，通过氧化应激、内皮功能障碍和巨噬细胞浸润加速AS进程。然而，HHcy如何通过分子机制促进易损斑块形成，以及是否存在有效干预靶点，仍是亟待解决的临床难题。

宁夏医科大学的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究中，首次揭示了前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）在HHcy诱导的易损斑块中的核心作用。通过构建ApoE^-/-
小鼠HHcy模型，结合PCSK9抑制剂SBC-115076干预，发现HHcy显著上调PCSK9表达，进而抑制ATP结合盒转运体ABCA1和ABCG1，导致巨噬细胞胆固醇外流障碍和泡沫细胞形成。值得注意的是，PCSK9对低密度脂蛋白受体（LDLR）、CD36和SR-BI等脂质摄取受体无显著影响，凸显其对胆固醇外流的特异性调控。

研究采用的主要技术包括：ApoE^-/-
小鼠HHcy模型构建（通过蛋氨酸饮食诱导）、小鼠腹膜巨噬细胞（MPMs）体外实验、酶联免疫吸附试验（ELISA）检测炎症因子、Western blot分析蛋白表达，以及组织病理学评估斑块稳定性。

动物实验揭示PCSK9的双重调控机制
在体内实验中，HHcy组小鼠血浆同型半胱氨酸水平较对照组升高3倍，伴随主动脉斑块中PCSK9表达增加2.5倍。PCSK9抑制不仅使斑块纤维帽厚度增加40%，还显著降低斑块内巨噬细胞浸润（减少35%）和坏死核心面积（缩小28%）。

巨噬细胞脂质代谢的分子开关
体外实验证实，HHcy处理的巨噬细胞中ABCA1和ABCG1蛋白表达下降50%-60%，而PCSK9基因敲除可完全逆转这一现象。机制上，PCSK9通过抑制肝脏X受体α（LXRα）转录活性，而非影响LDLR降解，特异性调控胆固醇外流途径。

炎症风暴的刹车系统
HHcy激活的TLR4/NF-κB通路导致IL-1β、TNF-α等促炎因子分泌增加2-3倍。PCSK9抑制剂使NF-κB核转位减少65%，同时降低MCP-1介导的单核细胞趋化作用，证实其在调控巨噬细胞炎症中的核心地位。

这项研究的重要意义在于：首次阐明PCSK9是连接HHcy与易损斑块形成的分子桥梁，其通过"脂质代谢-炎症"双通路调控机制加剧AS进展。临床转化方面，PCSK9抑制剂（如SBC-115076）不仅适用于降LDL-C，还可为HHcy患者提供斑块稳定治疗新选择。研究团队特别指出，该发现对合并高同型半胱氨酸的亚洲人群（HHcy患病率达27%）具有重要临床价值。

论文通讯作者Xueping Ma强调，未来研究将聚焦PCSK9调控LXRα的具体分子机制，以及不同种族人群中对PCSK9抑制剂的反应差异。该工作为开发针对易损斑块的精准治疗策略提供了理论依据。