靶向CD38的抗体-聚合物药物偶联物增强多发性骨髓瘤治疗的创新策略

针对多发性骨髓瘤（MM）复发/难治性患者治疗选择有限的难题，研究人员开发了两种新型聚合物-抗体药物偶联物（pADCs）ISA-P-EPI（U6244-021）和DARA-P-EPI（U6244-031），通过将CD38靶向抗体（Isatuximab/Daratumumab）与HPMA聚合物-表柔比星（EPI）偶联，实现高药物抗体比（DAR）和溶酶体酶控释。体外实验证实其高效结合、内化及细胞毒性，并通过上调CD38表达增强疗效。临床前模型显示显著延缓肿瘤进展，为MM的化疗-免疫治疗联合策略提供新方向。

　　

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，尽管现有疗法如蛋白酶体抑制剂和CD38单抗（如Daratumumab/DARA）已改善患者生存，但耐药性、CD38表达下调及毒性问题仍限制其疗效。传统抗体-药物偶联物（ADC）如Belantamab mafodotin因角膜毒性退市，凸显开发更安全高效疗法的紧迫性。犹他大学的研究团队提出创新解决方案——聚合物-抗体药物偶联物（pADC），通过将CD38靶向抗体与N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物-表柔比星（EPI）结合，突破传统ADC药物载荷限制，同时保留抗体功能并降低毒性。

关键技术包括：1）合成含可裂解四肽连接子的HPMA-EPI聚合物；2）通过点击化学将聚合物与Isatuximab（ISA）或DARA偶联；3）流式细胞术评估pADC结合效率；4）体外模型分析内化、细胞周期阻滞及免疫原性细胞死亡（ICD）；5）NRG小鼠MM.1S-luc模型验证体内疗效。

设计、制备和表征
研究团队开发了ISA-P-EPI（U6244-021）和DARA-P-EPI（U6244-031），其HPMA聚合物骨架通过Gly-Phe-Leu-Gly四肽连接EPI，DAR达40，远超传统ADC。质谱与HPLC证实偶联成功，且抗体结合活性保留。

体外疗效与机制
pADCs在MM细胞系中显示剂量依赖性细胞毒性，IC₅₀
较游离EPI降低10倍。流式细胞术证实pADC内化效率与CD38表达正相关。机制上，pADCs诱导G₂
/M期阻滞，激活caspase-3依赖的凋亡，并引发钙网蛋白（CRT）暴露等ICD标志。组蛋白去乙酰化酶抑制剂Panobinostat上调CD38后，pADC疗效提升2.3倍。

临床前模型验证
在MM.1S-luc异种移植模型中，U6244-021治疗组小鼠100天存活率达100%，肿瘤体积较对照组减少89%。药代动力学显示HPMA聚合物延长EPI循环时间至72小时，显著高于游离药物（<6小时）。

结论指出，pADCs通过高DAR设计克服传统ADC毒性瓶颈，同时协同抗体免疫效应与化疗作用。讨论强调ISA-P-EPI因Isatuximab特有的直接促凋亡特性更具临床转化潜力。该研究为MM提供了一种兼具高效低毒的新型治疗范式，其聚合物平台技术可拓展至其他癌症靶点。