阿米洛利(MK-870)通过协同调控钠通道蛋白与NHE介导的pH稳态增强EGFR靶向疗法在非小细胞肺癌中的抗耐药性

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)患者对EGFR-TKIs（如奥希替尼）获得性耐药的临床难题，探索了利尿剂阿米洛利(MK-870)与EGFR PROTACs及小分子抑制剂的协同作用机制。研究发现MK-870通过双重下调EGFR（转录与蛋白水平）和增强溶酶体活性，显著提升靶向治疗的抗肿瘤效果，为克服EGFR三重突变(L858R/T790M/C797SLTC )耐药提供了新策略。该成果发表于《Bioorganic Chemistry》，为NSCLC联合疗法开发提供了理论依据。

　　

肺癌长期占据全球癌症相关死亡率首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如奥希替尼对携带EGFR敏感突变(如L858R)的患者疗效显著，但获得性耐药——尤其是T790M和C797S三重突变(L858R/T790M/C797S^LTC
)——成为临床治疗的主要障碍。传统小分子抑制剂依赖"占据驱动"药理学，而新兴的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术通过"事件驱动"机制诱导靶蛋白降解，为克服耐药带来希望。然而，单药PROTAC仍面临效率限制，亟需开发协同增强策略。

上海科技大学等机构的研究团队发现，利尿药物阿米洛利(MK-870)能显著增强EGFR靶向疗法的抗肿瘤效果。这项发表于《Bioorganic Chemistry》的研究揭示，MK-870通过双重机制发挥作用：一方面通过抑制上皮钠通道α-ENaC（由SCNN1A编码）下调EGFR表达，另一方面通过阻断钠氢交换体(NHE)促进细胞酸化，增强溶酶体介导的EGFR降解。这种协同作用在携带EGFR^LTC
突变的NIH/3T3细胞和多种NSCLC细胞系中得到验证。

关键技术包括：1) 使用CRISPR-Cas9构建EGFR突变细胞模型；2) 高通量筛选MK-870与PROTACs(SIAIS系列)的协同效应；3) 溶酶体活性检测（巴弗洛霉素A1抑制实验）；4) 转录组分析揭示ENaC调控网络；5) 临床前药效学评估。

MK-870 Induces Mutant EGFR Degradation in NSCLC cellular models
实验显示，MK-870在浓度>0.3mM时能剂量依赖性降解NIH/3T3细胞中的EGFR^LTC
蛋白，并抑制其激酶活性。值得注意的是，α-ENaC高表达细胞对EGFR抑制剂敏感性降低，而MK-870可逆转此现象。

Discussion
MK-870的协同机制包含：1) 通过ENaC抑制转录下调EGFR；2) 通过NHE抑制诱导溶酶体活化，促进PROTAC介导的EGFR降解。这种"双管齐下"策略有效克服了传统TKIs对C797S突变的无效性。

该研究首次阐明钠通道调控与EGFR稳定性间的直接关联，为NSCLC联合治疗提供新思路。MK-870作为已获批的利尿剂，其临床转化潜力显著，尤其适合与第三代PROTAC联用对抗耐药突变。未来研究可进一步探索ENaC/EGFR调控网络在其他癌症类型中的普适性，以及MK-870在体内模型中的药代动力学特性。