PDPK1通过缺氧驱动的CD47/AKT-糖酵解轴调控巨噬细胞M2极化促进子宫内膜异位症进展

本研究针对子宫内膜异位症（EMS）中巨噬细胞M2极化与糖酵解异常的关联机制展开探索。研究人员通过临床样本分析结合体外实验，发现PDPK1通过激活CD47/AKT-LDHA信号轴驱动糖酵解重编程，进而促进M2巨噬细胞极化。研究证实靶向抑制PDPK1、CD47或LDHA可显著缩小EMS病灶并逆转免疫微环境，为开发基于糖酵解-免疫调控的新型治疗策略提供理论依据。

　　

子宫内膜异位症（EMS）是困扰10%育龄女性的常见疾病，其核心特征在于子宫内膜组织异常生长至子宫外部位，引发慢性炎症和不孕。尽管"经血逆流"学说被广泛接受，但为何这些异位细胞能逃避免疫清除并持续增殖仍是未解之谜。近年研究发现，腹腔内免疫微环境特别是巨噬细胞的异常活化扮演关键角色——它们本应是体内的"清道夫"，却在EMS中转变为促进病灶生长的"帮凶"。更令人困惑的是，这些巨噬细胞为何会集体"叛变"为具有促修复特性的M2型？与此同时，科学家们注意到EMS组织存在显著的代谢异常，尤其是糖酵解活性异常升高，这两者之间是否存在隐秘联系？

中南大学湘雅二医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究揭开了这一谜团。他们发现磷酸肌醇依赖性激酶1（PDPK1）作为关键枢纽，通过CD47/AKT-LDHA信号轴同时调控糖酵解和巨噬细胞极化，形成推动EMS进展的恶性循环。这一发现不仅阐明代谢重编程与免疫逃逸的协同机制，更为开发双靶点治疗策略奠定基础。

研究采用多维度技术体系：收集10例EMS患者异位内膜组织进行免疫组化（IHC）和蛋白质印迹（WB）分析；建立缺氧培养的原代子宫内膜基质细胞（ESCs）与Ishikawa细胞模型；通过THP-1巨噬细胞极化实验评估条件培养基影响；运用基因沉默（siRNA）、过表达载体及乳酸（LA）干预进行机制验证；最后采用PDPK1/CD47/LDHA抑制剂处理EMS小鼠模型评估治疗效果。

【临床样本揭示关键靶点关联】
对EMS患者组织的分析显示，异位内膜中CD206⁺
M2巨噬细胞浸润显著增加，且与CD47、PDPK1和LDHA表达呈正相关。值得注意的是，糖酵解关键酶如GLUT1、PDK1和PKM2在病灶中同步上调，提示代谢异常与免疫调控存在共变关系。

【缺氧触发级联反应】
体外实验证实，缺氧环境不仅增强ESCs的迁移能力，还激活AKT/mTOR通路并诱导糖酵解重编程——表现为葡萄糖摄取、ATP和LA产量增加。这些变化伴随着CD47表达上调，形成促肿瘤样微环境。

【巨噬细胞极化机制解析】
THP-1巨噬细胞在缺氧ESCs条件培养基中呈现典型M2极化特征：CD206⁺
细胞比例升高，促炎因子IL-6/TNF-α减少而抗炎因子IL-10/TGF-β增加。沉默PDPK1可逆转这些效应，而AKT/CD47过表达或外源LA补充能恢复M2极化能力，证实PDPK1通过代谢产物调控免疫表型。

【动物模型验证治疗靶点】
在EMS小鼠模型中，PDPK1抑制剂BX-795、CD47阻断剂或LDHA抑制剂FX11均能显著缩小病灶体积。组织学分析显示治疗组M2巨噬细胞浸润减少，细胞凋亡增加，且糖酵解相关标志物表达下调，实现代谢-免疫双重调控。

这项研究首次系统阐明PDPK1-CD47/AKT-LDHA轴在EMS中的核心作用：缺氧通过上调PDPK1激活AKT/mTOR通路，一方面增强CD47介导的免疫逃逸，另一方面通过LDHA促进LA生成，后者又作为信号分子强化M2极化。这种正反馈循环完美解释了EMS病灶为何能持续生长。

临床转化价值尤为突出：针对PDPK1的干预可同时破坏肿瘤样代谢特征和免疫抑制微环境，实现"一石二鸟"的治疗效果。研究采用的BX-795等抑制剂已有抗癌应用基础，有望快速推进至临床前试验。未来研究可进一步探索该通路与雌激素信号的交互作用，以及不同EMS亚型中的表达异质性，为精准治疗提供依据。