新型氨基喹啉盐抗疟原虫的理性合成、活性评价及机制研究：体外与体内实验验证

为解决疟原虫对传统抗疟药耐药性加剧及缺乏广谱疫苗的难题，研究人员通过分子杂交策略合成6种4-氨基喹啉衍生物，其中化合物9在体外（IC50 ）和体内（72%寄生虫抑制率）均表现优异，并通过逆向虚拟筛选锁定Triose-phosphate Isomerase（1O5X）等靶点，为抗疟药物开发提供新候选。

　　

疟疾仍是全球公共卫生的重大威胁，2023年导致59.7万人死亡，其中95%集中在非洲地区。尽管RTS,S和R21疫苗问世，但其保护力有限，而氯喹（CQ）等传统药物因耐药性蔓延（尤其对P. falciparum）逐渐失效。4-氨基喹啉类化合物通过抑制疟色素（hemozoin）形成发挥抗疟作用，但耐药机制迫使科学家探索结构改良策略。分子杂交技术通过整合三唑、哌嗪等药效团，可显著增强喹啉骨架的活性。

为应对这一挑战，来自巴西米纳斯吉拉斯联邦大学（UFJF）等机构的研究团队设计合成6种新型4-氨基喹啉衍生物，通过体外抗疟活性筛选、小鼠模型验证及计算机模拟揭示其作用机制，成果发表于《Chemico-Biological Interactions》。研究采用核磁共振（NMR）、高分辨质谱（HRMS）和紫外-可见光谱（UV-Vis）表征化合物结构，通过体外细胞毒性实验和P. falciparum W2耐药株抑制实验评估活性，并利用反向分子对接（inverse virtual screening）预测潜在靶点。

Results and Discussion
化合物9在体外对氯喹耐药株的IC₅₀
最优，且在小鼠模型中维持50%-72%的寄生虫抑制率至感染后第9天。UV-Vis光谱提示其作用于寄生虫消化泡（digestive vacuole），分子对接显示其与Triose-phosphate Isomerase（1O5X）、Ferredoxin-NADP(+) Reductase（2OK8）等靶点强结合，可能通过干扰糖代谢和氧化还原系统发挥疗效。

结论与意义
该研究证实化合物9兼具低细胞毒性和显著抗疟活性，其多靶点作用机制可规避单靶点耐药风险。分子杂交策略通过哌嗪-三唑模块增强4-氨基喹啉骨架的疗效，为下一代抗疟药物设计提供模板。研究得到FAPEMIG、CNPq等巴西基金支持，Felipe Oliveira Raimundo等作者声明无利益冲突。