双响应性两性离子纳米凝胶协同电荷反转与缺氧激活药物释放实现精准肿瘤靶向增效化疗

本研究针对肿瘤微环境响应性纳米药物递送系统的关键挑战，设计了一种兼具电荷反转（pH响应）与缺氧响应特性的两性离子纳米凝胶PMm@DOX。通过整合磺酰胺-季铵盐两性离子单体MPTA和偶氮苯（azo）交联剂MEFA，实现了弱酸性肿瘤微环境中的表面电荷反转（转正）促进深部穿透，以及细胞内缺氧触发的纳米凝胶解体和阿霉素（DOX）释放。体外体内实验证实该双响应系统可协同增强肿瘤靶向积累与化疗效果，为克服传统纳米载体递送效率低（仅约1%药物到达靶点）提供了创新解决方案。

　　

在癌症治疗领域，化疗药物如阿霉素（DOX）虽仍是临床主力军，却长期受限于生物分布差、溶解度低和严重副作用等问题。尽管纳米药物递送系统（如脂质体、聚合物胶束等）试图突破这些限制，但现有载体仅能递送约1%的药物至靶点，且普遍存在设计复杂、易被血液系统快速清除等缺陷。尤其令人困扰的是，传统载体难以同时实现长循环、深部穿透和精准释放这三个关键目标——就像试图用同一把钥匙打开三把不同的锁。

河南科技大学等机构的研究团队在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》发表的研究中，创新性地将"智能钥匙"的设计理念引入纳米载体领域。他们开发的PMm@DOX纳米凝胶系统，通过两性离子化学与刺激响应材料的巧妙融合，成功实现了对肿瘤微环境的多重响应：就像特工装备的伪装衣，在血液中保持隐形（长循环），到达肿瘤后显露真容（电荷反转促进穿透），进入细胞后自动解体释放武器（缺氧触发药物释放）。这种"三段式"精准打击策略，为突破纳米药物递送效率的瓶颈提供了全新思路。

关键技术方法包括：1）通过沉淀聚合法构建以MPTA两性离子单体和MEFA偶氮苯交联剂为骨架的纳米凝胶；2）利用¹
H-NMR表征材料化学结构；3）通过体外实验验证pH依赖的电荷反转（zeta电位测定）和缺氧触发的DOX释放；4）建立肿瘤模型评估体内靶向性和治疗效果。

【Preparation and characterization of PMm@DOX nanogels】
研究团队首先设计合成磺酰胺-季铵盐两性离子单体MPTA和含偶氮苯的MEFA交联剂，通过沉淀聚合法构建纳米凝胶。核磁共振（¹
H-NMR）证实材料结构正确，动态光散射显示其具有理想的粒径分布（约120 nm）和pH响应性。在模拟肿瘤微环境的弱酸性条件下（pH 6.5），纳米凝胶表面电荷由负转正（zeta电位从-15 mV变为+8 mV），这种"变色龙"特性显著提升了3D肿瘤球体的穿透深度（较中性pH增加2.3倍）。

【Hypoxia-responsive drug release】
在缺氧条件下（1% O₂
），MEFA交联剂中的偶氮键（azo）发生断裂，导致纳米凝胶解体和DOX爆发式释放（72小时释放率达91%）。激光共聚焦显微镜显示，缺氧处理的4T1细胞对PMm@DOX的摄取量是常氧组的2.1倍，且药物主要定位于细胞核——这就像在肿瘤细胞内安装了"定时炸弹"，只有在缺氧环境下才会引爆。

【In vivo antitumor efficacy】
在4T1乳腺癌小鼠模型中，PMm@DOX展现出卓越的靶向性：肿瘤区域的荧光强度是游离DOX组的5.8倍。更关键的是，其抑瘤率（86.4%）显著高于传统纳米载体（52.7%），且体重监测证实系统毒性显著降低。病理切片显示治疗组肿瘤细胞大面积凋亡，而主要器官未见明显损伤——实现了"精准爆破"式的治疗效果。

这项研究通过"电荷反转+缺氧响应"的双锁机制，将纳米药物的递送效率提升至新高度。其创新性体现在三方面：1）简化设计，直接通过聚合反应整合功能单体，避免繁琐修饰；2）突破传统载体依赖EPR效应（增强渗透滞留效应）的局限，利用电荷动力学主动驱动肿瘤穿透；3）首创将磺酰胺-季铵盐两性离子用于肿瘤靶向。正如作者Yuan Liao等在结论部分强调的，这种"环境智能"型纳米凝胶不仅为化疗增效提供新工具，其模块化设计思路更可拓展至其他刺激响应系统的构建。该成果为破解纳米药物"最后一公里"递送难题提供了教科书级的解决方案。