电生理与机械生物标志物整合模型在心脏风险评估中的创新应用

本研究针对心脏药物安全性评估中机械效应研究不足的问题，通过计算模型整合电生理(EP)和机械(EM)生物标志物，评估39种化合物（包括CiPA化合物和钙通道阻滞剂）的致心律失常(TdP)风险和负性肌力效应。结果表明EP指标可独立预测TdP风险，而机械参数（如分数缩短FS）能有效量化药物诱导的收缩功能变化，为全面心脏安全评估提供新范式。

　　

在药物研发领域，心脏安全性评估是至关重要的环节，尤其是对可能引发致命性心律失常如Torsade de Pointes(TdP)的化合物检测。尽管电生理(EP)生物标志物已广泛应用于风险评估，但药物对心脏机械收缩功能的影响长期被忽视。这种认知缺口可能导致临床用药风险，例如钙通道阻滞剂(CCBs)虽被归类为低TdP风险，但其负性肌力效应可能诱发心力衰竭。更复杂的是，现有评估体系缺乏整合多维生物标志物的系统性方法，且传统实验研究成本高昂、通量有限。

针对这一挑战，来自西班牙理工联合大学等机构的研究团队在《Computer Methods and Programs in Biomedicine》发表创新研究。该团队构建了包含190个人源化心室肌细胞模型的虚拟群体，通过双向耦合的Tomek电生理模型(TorORd)与Land机械模型，模拟39种化合物（28种CiPA标准药物和11种CCBs）在三个浓度梯度下的电-机械效应。研究采用支持向量机(SVM)分类器评估EP与机械生物标志物的预测效能，并首次建立分数缩短(FS)与射血分数(EF)的定量转换模型，为机械风险分级提供临床可解读指标。

关键技术包括：1) 基于TorORd-Land耦合模型的0D/3D多尺度仿真；2) 采用Hill方程模拟药物对I_Na
、I_CaL
等7种离子通道的阻滞效应；3) 通过最小冗余最大相关(MRMR)算法筛选关键生物标志物；4) 应用Stokke回归模型将FS转换为临床EF值；5) 对mavacamten等非离子通道靶向药物建立特异性机械模型。

3.1 CiPA药物对心室电-机械功能的影响
通过3D心肌薄片模型揭示药物反应的群体变异性。高TdP风险药物如ibutilide显著延长动作电位时程(APD₉₀
)并诱发复极异常，而低风险CCBs如nifedipine虽未改变EP却使主动张力降低57%。qNet指标与FDA CiPA研究呈现高度一致性，验证模型可靠性。

3.2 CiPA TdP风险分类
EP生物标志物（APD₉₀
、qNet等）构建的分类器准确率达87.5%，但添加机械参数未提升性能。值得注意的是，FS的引入未降低分类精度，提示机械指标与EP评估体系具有兼容性。

3.3 钙通道阻滞剂药物
11种CCBs显示差异化机械效应：isradipine使最大主动张力(maxTa)降低98%，而nisoldipine仅降低1.5%。直接作用于肌球蛋白的mavacamten在1μM浓度下使EF降低28.89%，证实模型对非离子通道机制的捕捉能力。

3.4 EF-FS定量关系
通过GLS-EF回归模型，将FS转换为临床相关EF值。verapamil和metronidazole使预测EF降至25%（严重异常），与临床观察的负性肌力效应相符，而dronedarone仅使EF降低3.8%（轻度异常）。

这项研究确立了EP生物标志物在TdP风险评估中的核心地位，同时开辟了机械参数在收缩功能评估中的新路径。创新性体现在：1) 首次系统量化FS-EF转换关系，使机械指标具备临床可解释性；2) 揭示CCBs的"电-机械解离"现象——低TdP风险可能伴随高收缩功能障碍风险；3) 验证计算模型对mavacamten等新型肌节调节剂的预测能力。

研究局限性包括几何简化（薄片vs全心脏）和BCL单一性（1Hz），未来需整合器官级模型和频率响应分析。这项成果为ICH S7指南的拓展提供理论依据，建议将机械风险评估作为独立模块纳入药物开发流程，特别是对HF高危人群的用药安全预警具有重要价值。通过计算模型实现的"电-机械双维度"评估框架，有望成为下一代心脏安全药理学的标准范式。