综述：化学工具研究与调控聚糖介导的宿主-细菌相互作用

这篇综述系统阐述了化学生物学工具在解析聚糖（glycan）介导的宿主-微生物互作中的前沿进展，涵盖糖阵列（glycan array）、代谢标记探针（如含叠氮/炔基的单糖类似物）、光交联糖（photocrosslinking sugars）等技术，揭示了聚糖在细菌粘附、免疫逃逸及共生维持中的双向调控机制，并为靶向聚糖合成（如PNAG、肽聚糖）的抑制剂设计和抗体募集策略（如DNP-hapten）提供理论支撑。

　　

引言

人体表面覆盖的聚糖构成宿主与细菌对话的分子语言——它们既能维持共生稳态（如肠道菌群能量代谢），亦可触发疾病（如幽门螺杆菌粘附胃黏膜）。研究显示，38万亿人体共生菌中，聚糖通过低亲和力但高特异性的相互作用（如LecB lectin与中性粒细胞聚糖结合）调控免疫识别（Siglec-10受体）、细菌定植（LabA黏附素）等过程。然而，细菌聚糖的结构复杂性（>700种独特单糖）和弱结合特性（K_d
比蛋白互作低3个数量级）长期阻碍其功能解析。

生化工具提供宿主-微生物互作初筛

糖阵列技术将合成聚糖空间排布，通过荧光标记筛选互作分子，例如发现铜绿假单胞菌优先结合宿主N-聚糖中的α-甘露糖二糖。表面等离子共振（SPR）进一步量化结合动力学，如海洋硫酸化聚糖能抑制肺炎支原体黏附素与肝素的结合（IC₅₀
≈nM级）。而凝集素（lectin）高通量筛查揭示了人类口腔ZG16B lectin通过结合链球菌细胞壁多糖调控共生菌生长速率。

化学探针实现聚糖标记与互作捕获

代谢标记探针如6-叠氮-N-乙酰胞壁酸（6AzNAM）通过点击化学标记活菌肽聚糖，实现巨噬细胞内病原体示踪。溶致变色探针（如3HC-3-Tre）在疏水菌膜中荧光增强，10分钟内检出结核分枝杆菌。光交联糖（如O-x-AlkTMM）在UV照射下共价捕获互作蛋白，结合质谱鉴定出新型聚糖结合蛋白。

聚糖生物合成抑制剂与抗体募集策略

链终止剂（如C6-脱氧-UDP-GlcNAc）通过占据PgaCD糖基转移酶活性位点，阻断细菌生物膜基质PNAG合成。硫代糖苷底物诱饵则竞争性抑制幽门螺杆菌O-糖基化，削弱其运动性和胃上皮黏附。而二硝基苯（DNP）标记的胞壁酸前体被耐药肠球菌代谢后，可募集抗体触发补体杀伤。

聚糖调控微生物组共生的化学机制

阴道糖原被共生菌酶解为葡萄糖，选择性富集乳酸杆菌（Lactobacillus crispatus）。母乳寡糖（HMOs）通过抑制B族链球菌（GBS）黏附生殖道组织，降低早产风险。甘草多糖（glycyrrhiza）则通过增加阿克曼菌（Akkermansia）丰度缓解结肠炎。

结论与展望

尽管化学工具已揭示聚糖互作的分子逻辑，但转化应用仍面临挑战：如抑制剂对共生菌的脱靶效应、动物模型中聚糖动态修饰的可视化等。未来需开发广谱单糖探针库，并整合机器学习预测聚糖-免疫关联性，最终实现精准调控微生物组。