综述：滤泡调节性T细胞在神经免疫性疾病中的新兴作用

这篇综述深入探讨了滤泡调节性T细胞（TFR ）在神经免疫性疾病中的关键作用，揭示了其通过调控生发中心（GC）反应和三级淋巴结构（TLS）形成来平衡自身免疫与抗肿瘤免疫的双重功能。文章系统梳理了TFR 的异质性、可塑性及其在神经炎症（如多发性硬化MS）、神经退行性疾病和脑癌中的调控机制，为靶向免疫治疗提供了新视角。

　　

引言

神经免疫性疾病的核心矛盾在于免疫系统对"自我"与"非我"的识别失衡。滤泡调节性T细胞（T_FR
）作为调节性T细胞（Treg）的特殊亚群，凭借其独特的双重特性——既表达Foxp3等Treg标志物，又具备滤泡辅助性T细胞（T_FH
）特征分子Bcl-6和CXCR5，成为调控体液免疫的关键守门人。最新研究揭示，这类细胞不仅能抑制自身反应性抗体产生，还在神经炎症、神经再生甚至脑癌微环境中扮演着令人意外的角色。

滤泡调节性T细胞生物学——悬而未决的挑战

定义与发育起源

T_FR
细胞的鉴定标准至今存在争议。虽然传统认为CXCR5⁺
Bcl-6⁺
Foxp3⁺
是其特征标志，但单细胞测序技术（scRNA-seq）的局限性使得这些基因常难以被稳定检测。更耐人寻味的是，部分缺乏CXCR5表达的T_FR
仍能迁移至生发中心，暗示存在未知的归巢机制。发育路径上，除了经典Treg来源，初始CD4⁺
T细胞在PD-L1信号刺激下也可转分化为T_FR
，这种可塑性为临床干预提供了可能靶点。

功能异质性与可塑性

生发中心内的T_FR
展现出惊人的功能多样性：低CD25表达群体通过代谢适应在IL-2匮乏环境中存活；CCR5⁺
亚群能感知GC中心细胞分泌的CCL3梯度，选择性支持外来抗原特异性B细胞；而遭遇自身抗原时，又会激活抑制程序。在黏膜组织中，它们通过TGF-β促进IgA类别转换；在食物过敏模型中，却可能通过IL-4加剧IgE反应。这种"双面性"提示其功能高度依赖微环境信号。

神经免疫调控中的T_FR

细胞

稳态与神经再生

健康脑膜中存在的T_FR
样细胞群，与常规Treg协同调控小胶质细胞成熟。动物实验显示，短暂清除Treg会导致脑膜效应细胞侵入实质，伴随神经发生受损和空间记忆障碍。在缺血性卒中后，这群细胞通过调控星形胶质细胞反应促进白质修复，暗示其在神经修复中的潜在价值。

自身免疫炎症与神经退行

多发性硬化（MS）患者的循环T_FR
显著减少，残留细胞则呈现T_H
17样表型转换。更关键的是，中枢神经系统（CNS）内的炎症环境会驱动T_FR
丢失调控性转录程序，转化为致病性亚群。这种恶性循环在脑膜三级淋巴结构（TLS）中尤为明显——失控的T_FH
-B细胞反应持续产生自身抗体，加速髓鞘破坏。流行病学研究显示，MS患者早发型阿尔茨海默病（AD）风险激增，提示神经炎症可能是共通的"土壤"。

癌症调控新视角

在肿瘤微环境中，T_FR
展现出比常规Treg更强的免疫抑制能力：不仅能遏制T_FH
驱动的抗肿瘤抗体反应，还可诱导IL-10⁺
调节性B细胞。胶质瘤研究显示，这类细胞可能通过分泌神经调节蛋白neuritin，在免疫抑制与神经重塑间建立"桥梁"。值得注意的是，治疗诱导的肿瘤相关TLS往往预示较好预后，但T_FR
在其中扮演"刹车"还是"油门"角色，仍待深入解析。

三级淋巴结构中的免疫调控

作为自身免疫和癌症的共同特征，TLS是理解T_FR
功能的地理坐标。空间分析显示，T_FR
在TLS外围与核心区可能具有截然不同的功能状态：前者更多表现为传统抑制功能，后者则可能参与GC选择。这种空间异质性为开发精准干预策略提出了挑战——简单的数量调控可能收效有限，需结合位置特异性标记物进行精确打击。

未来展望

随着空间转录组学和多重荧光成像技术的发展，解析T_FR
在神经免疫突触中的三维定位将成为可能。关键科学问题包括：CNS特异性因子如何塑造T_FR
表型？其代谢适应性是否可作为治疗靶点？在AD等退行性疾病中，年龄相关的T_FR
扩增是保护机制还是病理推手？回答这些问题，将为神经免疫交叉领域的治疗带来范式变革。