多基因评分揭示阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)遗传风险与心血管疾病的独立通路关联

本研究通过开发BMI调整(BMIadjOSA-PGS)与非调整(BMIunadjOSA-PGS)的多基因评分(PGS)，利用超120万人的多族裔队列(包括MVP、FinnGen等)，首次系统解析了OSA遗传风险中肥胖依赖与独立成分对心血管疾病(CVD)的差异化影响。结果显示BMIadjOSA-PGS特异性关联高血压、卒中等表型，而BMIunadjOSA-PGS广泛关联T2D、心衰等代谢疾病，揭示了OSA致病机制的异质性，为精准筛查和靶向干预提供新思路。

　　

阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive Sleep Apnoea, OSA)是一种以夜间呼吸反复中断为特征的常见慢性疾病，全球约17%-34%的中老年人受其困扰。这种疾病不仅导致白天嗜睡和生活质量下降，更与心血管疾病(CVD)、代谢综合征等严重并发症密切相关。尽管肥胖(BMI)被公认为OSA最强风险因素，但临床观察发现，部分正常体重人群仍会患病，而某些肥胖者却未出现症状，暗示存在独立于肥胖的遗传机制。然而，由于OSA诊断率低（尤其在女性和无症状人群中）、遗传研究样本同质性强，此前对OSA遗传结构的认知仍存在巨大空白。

为破解这一难题，由美国退伍军人事务部百万退伍军人计划(MVP)、芬兰FinnGen等国际团队联合开展的研究，通过整合超120万人的多族裔遗传数据，首次开发了两种创新性多基因评分(Polygenic Score, PGS)：BMI调整的OSA-PGS(BMIadjOSA-PGS)和未调整的OSA-PGS(BMIunadjOSA-PGS)。这项发表在《eBioMedicine》的研究，不仅揭示了OSA遗传风险的双重通路，更发现了其对心血管健康的差异化影响。

研究团队运用三大关键技术：1）基于LDPred2、PRS-CS和PRS-CSx算法构建PGS，利用MVP、FinnGen等7个队列的GWAS（全基因组关联研究）数据；2）在TOPMed、All of Us等独立队列中验证PGS性能；3）通过双能X线吸收仪(DXA)分析体脂分布特征。样本覆盖白人、黑人、亚裔和拉丁裔等群体，确保结论的普适性。

研究结果呈现四大核心发现：

1. PGS开发与验证：BMIadjOSA-PGS在BMI调整模型中表现更优（OR 1.38-2.75），而BMIunadjOSA-PGS与肥胖相关表型关联更强，两者相关性达0.96但仍具显著差异。
2. 心血管疾病分层：在All of Us队列中，BMIadjOSA-PGS特异性关联高血压(OR=1.1)和卒中，而BMIunadjOSA-PGS广泛关联T2D(OR=1.18)、心衰和冠心病，提示肥胖依赖与非依赖的双重通路。
3. 性别与体脂分布：女性中BMIadjOSA-PGS与内脏脂肪比例(VAT:SAT)显著相关(β=0.12)，而男性未见此关联，揭示了脂肪分布性别差异的潜在机制。
4. 睡眠表型关联：在TOPMed中，两种PGS均与夜间低氧指标相关，但NREM期呼吸事件关联更强(β=0.16 vs REM期0.06)，提示睡眠阶段特异性病理机制。

讨论部分指出，该研究首次通过遗传学手段将OSA的肥胖相关与独立机制解耦。BMIadjOSA-PGS与高血压、哮喘的关联支持了炎症和自主神经调节等非肥胖通路的存在，而BMIunadjOSA-PGS与代谢疾病的广泛关联印证了肥胖的核心作用。值得注意的是，PGS在正常BMI人群中预测效能最高(OR=2.39)，这对临床筛查无症状高危人群具有重要价值。

这项研究的突破性在于：1）建立了首个多族裔OSA遗传风险评估体系；2）揭示了OSA-CVD关联的异质性，为个性化治疗提供靶点；3）通过体脂分布分析阐明了性别差异的生物学基础。未来需在更多样化人群中验证这些发现，并探索PGS在临床决策中的应用潜力。正如研究者强调，解决OSA诊断不足和遗传研究代表性不足的问题，将是实现精准医疗的关键一步。