帕博利珠单抗辅助治疗完全切除的I期微乳头/实性型肺腺癌：单中心II期试验证实EGFR野生型患者显著获益

本研究针对完全切除的I期（AJCC第8版）微乳头/实性型（MPSOL）肺腺癌患者，探索了帕博利珠单抗（pembrolizumab）辅助治疗的疗效与安全性。这项单臂II期试验显示，3年无病生存率（DFS）达83.2%，尤其在EGFR野生型患者中DFS显著优于历史对照（92.7% vs 73.6%），为早期高危肺腺癌的精准免疫治疗提供了新证据。

　　

在肺癌治疗领域，早期肺腺癌患者术后管理一直存在"治疗空白"与"过度治疗"的双重困境。虽然AJCC第8版定义的I期（肿瘤<4cm且无淋巴结转移）肺腺癌总体预后良好，但约占25-40%的微乳头/实性型（MPSOL）亚型却表现出侵袭性生物学行为，5年复发率显著高于其他亚型。传统辅助化疗对这类患者效果有限，而针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）展现显著疗效的PD-1/PD-L1抑制剂（ICI），在早期肺癌中的适用人群仍局限于II-III期患者。这种临床需求与治疗手段的脱节，催生了对新型辅助治疗策略的探索。

三星医学中心的研究团队开展了一项开创性的单中心、单臂II期临床试验（NCT03254004），首次将PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于完全切除的I期MPSOL肺腺癌辅助治疗。研究采用200mg每3周给药方案持续1年，主要终点设定为3年无病生存率（DFS）。通过对比历史队列和分子分型分析，团队发现：在70例入组患者中，总体3年DFS达83.2%，显著超过预设的80%目标值；EGFR野生型患者获益尤为突出，其3年DFS较历史对照提升19.1个百分点（92.7% vs 73.6%），风险比（HR）低至0.20；而EGFR突变患者则未显示显著获益（HR=1.16）。该成果发表于《eClinicalMedicine》，为早期高危肺腺癌的精准免疫治疗树立了新标杆。

研究团队运用多项关键技术：采用2015WHO标准由两位病理学家（Y-LC和SHH）统一进行MPSOL亚型判定；使用22C3 PharmDx试剂盒检测PD-L1肿瘤比例评分（TPS）；通过倾向评分匹配（PSM）平衡历史对照组的基线特征；采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型进行生存分析。这些方法学设计确保了研究结果的可靠性。

在"基线特征"部分，研究显示入组患者中52.9%存在EGFR突变，74.3%为MPSOL主导亚型，PD-L1高表达（TPS≥50%）占28.6%，且实性为主型PD-L1表达显著高于微乳头为主型（45.7% vs 11.4%）。"疗效结果"显示，EGFR突变患者的DFS显著差于野生型（HR=5.01），而年龄、吸烟状态、肿瘤大小等因素不影响预后。通过"历史对照比较"发现，EGFR野生型患者3年DFS绝对值提高19.1个百分点（P=0.028），经PSM校正后差异更显著（HR=0.07，P=0.001）。"安全性数据"显示55.7%患者发生免疫相关不良事件（irAE），包括22.9%甲状腺功能减退和15.7%肾上腺功能不全，3-4级事件发生率8.6%，整体可控。

这项研究具有三重突破意义：首次证实PD-1抑制剂在I期MPSOL肺腺癌辅助治疗中的价值，填补了早期高危患者治疗空白；通过EGFR突变状态实现疗效预测，为精准免疫治疗提供分子标志物；挑战了当前指南对I期肺癌不推荐辅助治疗的传统观念。值得注意的是，EGFR突变患者缺乏获益的现象与晚期NSCLC中观察到的"免疫冷肿瘤"特征一致，提示这类患者可能需要优先考虑EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）辅助治疗。研究也存在单臂设计的局限性，未来需要随机对照试验验证。这些发现将直接影响临床实践，推动早期肺癌从"分期治疗"向"分子分型指导的精准治疗"范式转变。