卵泡液中金属暴露与育龄女性PCOS风险的关联：LH/FSH比值与雄激素的中介作用解析

本研究通过病例对照设计，首次系统评估了卵泡液中18种微量元素（包括Co、Mn、Sn等必需元素和Pb、Cd、Ba等重金属）与多囊卵巢综合征(PCOS)风险的关联。采用ICP-MS检测结合多模型分析（Q-gcomp/WQS/BKMR），发现重金属混合物增加PCOS风险，而必需元素混合物呈保护效应，并揭示睾酮和LH/FSH比值是关键中介因子（中介比例最高达34%），为PCOS的环境病因学提供了新证据。

　　

在全球不孕症发病率持续攀升的背景下，多囊卵巢综合征(PCOS)作为导致女性排卵障碍的首要病因，已成为生殖健康领域的重大挑战。这种以高雄激素血症、月经紊乱和卵巢多囊样改变为特征的综合征，不仅降低妊娠成功率，还与多种不良妊娠结局密切相关。尽管遗传、表观遗传和环境因素均被怀疑与PCOS发病相关，但其核心病因仍不明确。近年来，环境污染物特别是重金属暴露与PCOS的关联引发关注，但关于卵泡微环境中微量元素混合暴露的作用及其机制的研究仍存在巨大空白。卵泡液作为卵母细胞发育的直接微环境，其成分变化可能通过氧化应激、内分泌干扰等途径影响卵巢功能，这为探索PCOS的环境病因提供了独特视角。

安徽医科大学第一附属医院生殖医学中心的研究团队开展了一项病例对照研究，纳入388例PCOS患者和465例输卵管因素不孕对照，通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)检测卵泡液中18种元素（包括Al、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Cu、Zn、Se、As、Cd、Ba、Hg、Pb、Sr、Sn、Tl），并采用多模型整合分析（logistic回归、随机森林、OPLS-DA、WQS回归、Q-gcomp和BKMR模型）揭示元素与PCOS的关联模式，同时通过中介分析探讨LH/FSH比值和睾酮的中介作用。研究成果发表在环境健康领域权威期刊《Ecotoxicology and Environmental Safety》上。

关键方法

1. 样本采集：从IVF治疗患者中获取卵泡液，PCOS组符合鹿特丹诊断标准，对照组为单纯输卵管因素不孕者；
2. 元素检测：ICP-MS定量18种元素，LOD以下值采用LOD/√2替代；
3. 多模型分析：通过随机森林和OPLS-DA筛选关键元素，WQS和Q-gcomp评估混合效应，BKMR模型解析剂量-反应关系；
4. 中介分析：评估LH/FSH比值和睾酮在元素-PCOS关联中的中介效应。

研究结果

3.1 参与者特征
PCOS组BMI（23.55 vs 22.15 kg/m²
）、原发性不孕率（27.7% vs 17.2%）显著高于对照组，同时表现出更高的LH（9.14 vs 4.69 IU/L）和更低的FSH（6.38 vs 7.25 IU/L），符合PCOS内分泌特征。

3.2 元素浓度差异
必需元素Co（110.06 vs 78.48 μg/L）、Mn（0.61 vs 0.49 μg/L）、Sn（0.05 vs 0.04 μg/L）在对照组浓度显著更高，而重金属Pb（135.71 vs 159.29 μg/L）、Ba（0.70 vs 0.79 μg/L）在PCOS组显著升高（均p<0.001）。

3.3 单一元素效应
logistic回归显示：

• 保护性元素：Mn最高三分位数使PCOS风险降低65%（OR=0.35），Co降低68%（OR=0.32）；
• 风险元素：Pb最高三分位数风险增加71%（OR=1.71），Ba增加75%（OR=1.75）。
  随机森林和OPLS-DA进一步确认Co（VIP=1.84）和Pb（VIP=1.44）分别为影响PCOS风险的最强保护性和风险性元素。

3.4 混合暴露效应
BKMR模型揭示：

• 重金属混合物（Pb+Cd+Ba）呈正相关，在40百分位后风险显著上升；
• 必需元素混合物（Co+Mn+Sn）呈线性负相关，75百分位时风险降低40%；
• 18种元素混合时整体表现为显著保护效应。

3.5 中介机制
睾酮正向中介Ba-PCOS关联（中介比例7%），负向中介Sn-PCOS关联（14%）；LH/FSH比值负向中介Co（23%）和Mn（34%）的保护作用，提示元素可能通过调节促性腺激素平衡影响PCOS发生。

结论与意义
该研究首次系统阐明卵泡液微量元素谱与PCOS风险的复杂关联：重金属（尤其是Pb和Ba）通过加剧高雄激素状态增加风险，而必需元素（Co、Mn、Sn）则可能通过改善LH/FSH失衡发挥保护作用。这一发现为PCOS的环境病因学提供了三方面突破：

1. 暴露评估创新：突破既往单一元素研究局限，通过混合暴露模型揭示元素间的拮抗/协同效应；
2. 机制解析：首次证实LH/FSH比值是Co/Mn保护作用的关键通路，为微量元素干预PCOS提供精准靶点；
3. 临床转化：提出"避重金属、补必需元素"的预防策略，尤其强调Co和Mn对改善PCOS患者促性腺激素紊乱的潜在价值。

研究的局限性在于未能追踪元素暴露来源，且缺乏动物实验验证机制。未来需开展前瞻性队列探讨元素动态变化与PCOS进展的关系，并通过类器官模型解析Co/Mn调控LH/FSH比值的分子机制。这些发现不仅为PCOS的早期预防提供了环境干预新思路，也为开发基于微量元素平衡的辅助生殖策略奠定了理论基础。