新型BTK靶向蛋白降解嵌合体(PROTACs)的设计合成与药代动力学优化研究

本研究针对布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂耐药性问题，设计开发了具有增强药代动力学特性的新型PROTACs分子。作者通过结构优化获得高效降解BTK的化合物，显著改善了口服生物利用度和代谢稳定性，为B细胞恶性肿瘤治疗提供了新策略。该成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》2025年第289卷。

　　

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)作为B细胞受体信号通路的关键调控因子，已成为治疗B细胞恶性肿瘤的重要靶点。尽管已有伊布替尼等BTK抑制剂获批上市，但获得性耐药和脱靶效应严重限制其临床应用。蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白，为克服传统抑制剂缺陷提供了新思路。然而，现有BTK-PROTACs普遍存在药代动力学性质不佳的问题，特别是口服生物利用度低和代谢稳定性差，制约其临床转化。

针对这一挑战，XUFEN YU团队开展了系统性研究，设计合成了一系列新型BTK靶向PROTACs分子。研究团队通过理性设计将BTK配体与E3连接酶配体通过优化后的连接链偶联，并引入药代动力学修饰基团。最终获得的先导化合物展现出优异的BTK降解效率（DC₅₀
< 10 nM）和显著改善的口服生物利用度（F > 30%），相关成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》。关键技术包括：1）基于结构的分子设计；2）体外降解活性筛选；3）药代动力学参数评估；4）体内药效学验证。

CRediT authorship contribution statement
研究团队采用多学科交叉策略，XUFEN YU负责总体设计并完成初稿，Qiong Xie和Yonghui Wang参与概念设计，Tao Cao等多名研究者共同完成实验工作。

研究结果
通过系统的结构-活性关系研究，团队发现连接链长度和刚性显著影响PROTACs的降解效率。最优化合物在多种B细胞淋巴瘤模型中均表现出纳摩尔级的抗增殖活性（IC₅₀
0.5-2.3 nM），且能有效克服伊布替尼耐药突变。药代动力学研究显示，引入环丙基修饰使化合物半衰期延长至6-8小时，显著优于前期报道的PROTACs分子。

研究结论
该研究成功开发出具有临床开发潜力的BTK-PROTACs，其创新性体现在：1）首次实现BTK-PROTACs的口服给药；2）通过结构优化突破PROTACs分子量过大的限制；3）为克服BTK抑制剂耐药性提供新方案。这些发现不仅推动了PROTAC技术的发展，也为B细胞恶性肿瘤治疗开辟了新途径。