鱼腥草素钠通过激活UCP1介导的产热与AKT/GLUT4通路改善肥胖及胰岛素抵抗的机制研究

本研究针对肥胖治疗中安全高效产热剂开发的难题，揭示了传统中药鱼腥草活性成分鱼腥草素钠（SH）通过直接激活解偶联蛋白1（UCP1）增强脂肪组织产热，并独立于胰岛素信号促进AKT/GLUT4介导的葡萄糖摄取，实现减重与代谢改善的双重功效，为代谢综合征治疗提供了新型双靶点策略。

　　

全球肥胖及相关代谢疾病已成为公共卫生危机，现有药物如GLP-1类似物虽能抑制食欲，但存在胃肠道副作用和长期疗效有限的问题。更棘手的是，靶向脂肪组织产热关键蛋白UCP1的激动剂研发因化合物特异性不足而停滞不前。这一背景下，中国研究人员聚焦传统药食两用植物鱼腥草的衍生物——鱼腥草素钠（SH），其临床安全性已通过呼吸道感染治疗验证，但代谢调控机制尚未阐明。

研究团队通过UCP1蛋白脂质体模型首次证实SH可直接激活质子泄漏，结合细胞热转移分析（CETSA）和分子对接锁定其作用位点（R153/N242/Q246）。动物实验显示，SH处理的高脂饮食小鼠体重增长减缓30%，冷耐受性提升2倍，而UCP1敲除后效应消失。机制上，SH通过UCP1驱动线粒体产热（氧耗量增加25%），同时激活AKT/GLUT4通路促进脂肪细胞葡萄糖摄取（胰岛素非依赖性）。关键实验技术包括：UCP1蛋白脂质体质子通量检测、CRISPR-Cas9基因编辑构建UCP1缺陷模型、葡萄糖钳夹技术评估胰岛素敏感性。

SH激活UCP1质子转运活性
通过重构UCP1蛋白脂质体，发现SH使质子泄漏速率提升3.2倍，突变关键残基后效应消失，证实其直接结合UCP1的跨膜结构域。

SH促进脂肪产热与冷适应
SH处理使高脂饮食小鼠棕色脂肪UCP1表达上调1.8倍，核心体温维持能力增强，但UCP1敲低小鼠无此反应，确立靶点特异性。

SH改善葡萄糖代谢
在3T3-L1脂肪细胞中，SH使GLUT4膜定位增加2.1倍，AKT^Ser473
磷酸化水平提高1.5倍，且不依赖胰岛素受体底物1（IRS1）信号。

讨论与结论
该研究首次阐明SH通过"UCP1产热-AKT/GLUT4代谢"双通路协同作用：一方面直接激活UCP1化解质子梯度为热能，另一方面绕过胰岛素抵抗激活下游葡萄糖转运。这种"一石二鸟"机制使其在8周干预中使肥胖小鼠空腹血糖降低18%且无肝毒性，相较于GLP-1类药物具有独特优势。研究不仅为中药现代化提供范例，更突破现有UCP1激动剂研发瓶颈，为开发兼具减重与降糖功能的代谢调节剂奠定基础。