氧化应激诱导FABP5表达下调通过MRPL17依赖性线粒体损伤和CXCL11/CXCR3信号轴失衡导致复发性流产的机制研究

本研究针对复发性流产(RSA)中子宫内膜功能异常的机制难题，聚焦蜕膜基质细胞(DSCs)存活调控，首次揭示氧化应激通过下调脂肪酸结合蛋白5(FABP5)表达，导致线粒体核糖体蛋白L17(MRPL17)依赖性线粒体损伤和CXCL11/CXCR3信号传导障碍的双重病理机制。研究人员通过多组学分析结合功能实验，证实FABP5/MRPL17轴不仅调控DSCs线粒体呼吸链复合体亚基翻译，还影响滋养细胞侵袭能力，为RSA治疗提供了新靶点。

　　

复发性流产(RSA)作为困扰全球1-5%育龄女性的生殖难题，其病因至今仍有半数病例无法解释。近年来，子宫内膜功能异常逐渐被确认为关键因素，其中蜕膜基质细胞(DSCs)作为母胎界面"守门人"的角色备受关注。这些特化的子宫内膜细胞不仅为胚胎着床创造免疫豁免微环境，还通过精细调控的细胞对话指导滋养细胞侵袭。然而，当DSCs遭遇氧化应激"风暴"时，其生存稳态如何被打破？又通过何种机制影响妊娠结局？这些科学谜团成为领域内亟待破解的"黑匣子"。

南京大学医学院附属鼓楼医院的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次绘制出FABP5-MRPL17-CXCL11/CXCR3分子通路的完整图谱。研究团队采用临床样本队列（21例正常妊娠vs 13例RSA患者）结合体外TBHP诱导的氧化应激模型，通过scRNA-seq、RNA-seq等多组学技术，配合JC-1线粒体膜电位检测、ATP含量测定等功能实验，系统解析了FABP5缺陷导致DSCs凋亡和滋养细胞功能异常的分子机制。

3.1 FABP5在RSA患者DSCs中的下调伴随氧化应激和凋亡信号增强
临床样本分析揭示RSA患者蜕膜组织和原代DSCs中FABP5表达显著降低，与线粒体超氧化物积累、膜电位崩溃等氧化损伤特征共存。体外实验证实氧化应激诱导剂TBHP可完美模拟这种病理表型，证实氧化应激是FABP5下调的"元凶"。

3.2 FABP5敲除加剧DSCs凋亡和线粒体损伤
基因沉默实验显示FABP5缺失导致DSCs凋亡率增加3.5倍，伴随BAX/CYTC等促凋亡蛋白上调和BCL2下调。JC-1染色呈现特征性红绿荧光比例逆转，提示线粒体功能"崩溃"，ATP产量骤降40%，这些发现首次将FABP5与DSCs能量代谢危机直接关联。

3.3 FABP5调控RSA DSCs中MRPL17的表达
RNA-seq筛选发现线粒体核糖体蛋白MRPL17是FABP5关键下游靶点。临床样本验证显示MRPL17在RSA组表达降低与FABP5呈显著正相关(r=0.82)，双标免疫荧光证实二者在DSCs中共定位，构建起FABP5-MRPL17的调控轴。

3.4 FABP5通过抑制MRPL17诱导DSCs线粒体损伤和凋亡
机制研究发现MRPL17沉默可"复刻"FABP5缺失的表型，导致线粒体编码基因(MT-ND4、CYTB等)翻译障碍。特别值得注意的是，虽然这些基因mRNA水平反常升高2-3倍，但蛋白产物却减少60-70%，揭示MRPL17主要调控翻译而非转录过程。过表达MRPL17可挽救FABP5缺失导致的凋亡和能量危机，证实该通路的可逆性。

3.5 FABP5通过调节DSCs中CXCL11分泌调控滋养细胞迁移侵袭
研究突破性地发现FABP5缺陷DSCs的培养上清可使滋养细胞侵袭能力下降55%，机制上源于CXCL11分泌减少导致的CXCR3-MMP2/9信号轴抑制。添加重组CXCL11或过表达MRPL17均可逆转这种损害，证实FABP5-MRPL17-CXCL11/CXCR3构成完整的细胞间对话通路。

这项研究的重要意义在于：首次阐明氧化应激-FABP5-MRPL17-CXCL11/CXCR3级联反应在RSA发病中的核心地位，其中MRPL17作为"线粒体翻译质量控制因子"的新功能尤为突出。该发现不仅为解释RSA患者子宫内膜功能异常提供了理论框架，更启示FABP5激动剂或MRPL17稳定剂可能成为新型治疗策略。研究采用的"临床现象-分子机制-功能验证-治疗靶点"全链条研究模式，也为其他妊娠相关疾病的机制研究提供了范式参考。值得注意的是，FABP5在不同细胞类型中展现出的"双面性"调控特征，提示未来治疗需精准靶向特定细胞群体，避免系统性干预可能带来的副作用。