综述：吡唑烷-3,5-二酮衍生物的合成、作用机制及治疗应用全面综述

（编辑推荐）本文系统综述了吡唑烷-3,5-二酮（PZD）衍生物的合成方法（如微波辅助反应、固相合成）、多靶点作用机制（如抑制PPARγ、Farnesoid X受体）及广谱治疗潜力（抗炎/抗菌/抗癌/抗糖尿病等），为开发新型多效药物提供重要参考。

　　

合成方法演进

吡唑烷-3,5-二酮（PZD）衍生物的合成历经70年技术革新。早期通过丙二酸与取代肼缩合构建核心骨架，现代采用微波辅助反应将产率提升至92%，固相合成技术则实现高通量制备。关键反应涉及苯并噻唑、芳醛等底物，其中α,β-不饱和酮的[3+2]环加成可引入₄
位手性中心。

多维度药理活性

抗感染领域：PZD通过抑制MurA酶阻断细菌细胞壁合成，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的MIC₅₀
达2μg/mL。特定衍生物可增强异烟肼对结核分枝杆菌的敏感性，使最小抑菌浓度（MIC）降低8倍。

代谢疾病调控：3-苄基取代衍生物作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂，其EC₅₀
为0.3nM，显著改善胰岛素抵抗。

神经系统保护：N-苯基取代物通过抑制双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（Dyrk1A），减少tau蛋白过度磷酸化，潜在治疗阿尔茨海默病。

作用机制解析

• 抗菌：竞争性抑制D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶（DDL）
• 抗癌：下调Bcl-2/Bax比值至0.4，激活caspase-3
• 抗炎：阻断COX-2活性（IC₅₀
=50nM）

农业应用拓展

5-三氟甲基衍生物作为新型杀螨剂，对叶螨的LC₅₀
为12ppm，其作用机制涉及线粒体复合体III抑制。

临床转化挑战

当前需解决口服生物利用度（现约15%）和hERG通道抑制（IC₅₀
≈1μM）等问题。结构优化聚焦于4-位磺酰胺基团引入，可提升血脑屏障穿透率3倍。