单中心研究揭示家族性与单基因型狼疮的临床特征差异及遗传学诊断价值

本研究针对高近亲婚配率人群，首次系统比较家族性SLE（系统性红斑狼疮）、单基因型狼疮（MoFL）与非家族性狼疮的临床特征差异。通过全外显子测序（WES）和淋巴细胞表型分析，发现MoFL患者起病年龄更早（6岁 vs 19岁）、性别比例趋于正常，且DNASE1L3变异患者存在CD4+ CD45RA+ PD-1+ T细胞扩增特征。研究为遗传高风险人群的早期诊断提供了重要依据。

　　

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病机制涉及遗传和环境因素的共同作用。尽管已知遗传因素在SLE中起重要作用，但家族性病例与散发病例之间的临床差异，以及单基因型狼疮（monogenic lupus, MoFL）的识别标准仍不明确。在近亲婚配率较高的中东地区，遗传因素可能更为突出，这为研究遗传型SLE提供了独特机会。

为解答这些问题，来自阿曼苏丹卡布斯大学医院的研究团队开展了一项单中心回顾性病例对照研究，比较了24个多病例家族（62例）与95例非家族性SLE患者的临床特征，并通过全外显子测序（WES）和流式细胞术分析淋巴细胞亚群。该研究近期发表于《Rheumatology》。

研究采用的主要技术包括：1）基于SLICC（系统性红斑狼疮国际合作临床组）标准的临床数据收集；2）全外显子测序（WES）对14个家族进行基因检测；3）流式细胞术分析T细胞（CD3⁺
CD4⁺
PD-1⁺
CD45RA⁺
等）和B细胞亚群；4）统计学分析采用R Studio软件进行多变量逻辑回归。

研究结果部分：
Familial cases
研究发现家族性SLE患者起病年龄显著早于散发病例（中位数18岁 vs 26岁），且病程更长。50%的家族病例为同胞发病，20.8%为表亲发病，符合遗传病传播模式。

Demographic characteristics
家族性与非家族性病例的性别比例相似（女性:男性=5.2:1 vs 6.9:1），但家族性病例起病更早（OR=0.91, p=1.61x10^-5
）。

Clinical and immunological phenotypes
两组最常见的表现均为血液系统异常（白细胞减少77.4% vs 80%），但家族性病例更易出现滑膜炎（OR=2.7,p=0.013）而高滴度抗dsDNA抗体较少见（OR=0.25,p=1.9x10^-3
）。

Monogenic lupus cases
WES在36%的测序家族中检出致病变异，包括DNASE1L3纯合移码突变（7例）、新型IKZF2无义突变（2例）和COPA错义突变（2例）。MoFL患者起病更早（6岁 vs 19岁,OR=0.82,p=2.13x10^-3
），且性别比例趋于正常（p=0.077）。

Cellular alteration
DNASE1L3变异患者表现出独特的CD4⁺
PD-1⁺
CD45RA⁺
耗竭T细胞扩增（占CD4⁺
T细胞的37%,p=1.74x10^-4
）。

结论与讨论指出，临床表型对识别家族性或单基因型狼疮价值有限，但起病年龄、性别比例和特定淋巴细胞特征可作为筛查指标。在高近亲婚配人群中，即使成人起病的SLE也应考虑WES检测。该研究不仅完善了MoFL的临床-遗传关联图谱，还为精准诊断提供了新思路——DNASE1L3相关狼疮的T细胞特征可能成为生物标志物。研究者建议在高遗传风险人群中放宽基因检测指征，这对实现早期干预具有重要意义。