综述：RNA结合蛋白介导的竞争性内源RNA机制在癌症中的作用

这篇综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA）通过与RNA结合蛋白（RBP）相互作用调控癌症发生发展的分子机制，重点探讨了RBP-lncRNA互作在选择性剪接、RNA稳定性调控、m6 A修饰等层面的功能，并创新性提出RBP介导的竞争性内源RNA（ceRNA）网络概念，为癌症治疗靶点开发提供了新视角。

　　

RNA结合蛋白与lncRNA的共舞：癌症调控的新维度

1. 引言
人类基因组中仅2%序列编码蛋白质，绝大多数转录产物为非编码RNA。其中长度超过200nt的长链非编码RNA（lncRNA）通过结合DNA、RNA或蛋白质发挥调控作用，而RNA结合蛋白（RBP）是其最重要的互作伙伴。研究表明，lncRNA-RBP互作在癌症中呈现动态调控特征，如hnRNP A2/B1通过识别病毒DNA激活干扰素通路，而DNA-RNA双结合蛋白（DRBP）如p53、NF-κB等与lncRNA互作可改变转录因子活性。

2. lncRNA作为基因调控大师
典型案例如HOTAIR通过结合多梳抑制复合体2（PRC2）抑制基因表达，而Loc285194则通过ceRNA机制吸附miR-211发挥抑癌作用。在激素抵抗性前列腺癌中，PCGEM1通过招募剪接因子hnRNP A1和U2AF65促进雄激素受体变异体AR3的产生，这一过程与去势治疗抵抗密切相关。

3. RBP的分子特征
RBP可分为经典家族（含RRM、KH等明确RNA结合域）和非经典家族。hnRNP家族成员如hnRNP A2/B1具有多结构域特性，能同时参与转录、剪接和mRNA稳定性调控。特别值得注意的是m⁶
A阅读蛋白IGF2BP2，其与lncRNA DANCR的结合可增强癌症干细胞特性，该互作依赖于DANCR第664位腺苷的m⁶
A修饰。

4. 剪接调控的精密编程
lncRNA通过三种方式调控选择性剪接：①改变剪接因子丰度（如PNCTR隔离PTBP1）；②影响磷酸化状态（MALAT1调控SRSF1磷酸化）；③引导剪接因子定位。在乳腺癌中，BC200通过17bp互补序列引导hnRNP A2/B1结合Bcl-x前体mRNA，促进抗凋亡亚型Bcl-xL的表达，这一过程与Sam68的竞争性抑制密切相关。

5. RNA稳定性的双向调节
Linc-RoR通过竞争性结合AUF1和hnRNP I调控c-Myc mRNA半衰期，而lncRNA LAST通过增强CNBP与CCND1 mRNA 5'-UTR的结合提升cyclin D1表达。值得注意的是，m⁶
A修饰可形成"分子开关"——如MALAT1茎环结构的m⁶
A修饰会促进hnRNP C结合，该机制被形象称为"m⁶
A开关"。

6. m⁶
A阅读器的多面性
YTHDF家族和IGF2BPs构成两大m⁶
A阅读系统。在胰腺癌中，LINC00901通过m⁶
A-YTHDF1轴下调，进而解除对IGF2BP2-MYC通路的抑制。XIST lncRNA的沉默功能则依赖RBM15/METTL3介导的m⁶
A修饰，揭示表观遗传调控的新层面。

7. 超越lncRNA的调控网络
RBP还能与circRNA、snoRNA等互作，如LIN28B-AS1通过稳定IGF2BP1调控LIN28B表达。在动脉粥样硬化中，RBP-lncRNA互作影响内皮细胞功能，提示该机制在非肿瘤疾病中的普适性。

8. RBP介导的ceRNA新范式
与传统miRNA海绵机制不同，RBP-ceRNA网络具有更复杂的调控维度：单个RBP可同时结合多个mRNA/lncRNA（如hnRNP A2/B1含多结构域），且互作可能改变蛋白复合物组成。这种"一因多效"特性使RBP网络成为比miRNA更强大的调控系统，为开发针对RNA-蛋白互作界面的抗癌药物提供了新思路。