基于家系外显子组测序揭示CAKUT新候选基因中19.62%的de novo变异贡献

【编辑推荐】本研究通过209例CAKUT（先天性肾脏和尿路畸形）家系的三重外显子组测序（ES），发现45个潜在新候选基因中存在19.62%的de novo变异，首次提出SOX13和CHD1L基因的致病性证据，为CAKUT遗传机制提供新见解。

　　

先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）是儿童慢性肾病的主要诱因，但已知50个单基因仅能解释5%-20%病例。哈佛医学院F.H.团队针对CAKUT遗传空白，对209个无家族史家系开展三重外显子组测序（ES），发现41个家系（19.62%）存在45个强de novo变异，其中截断变异基因SOX13通过功能验证成为潜在新致病基因，同时证实CHD1L与CAKUT的关联。该研究发表于《Genetics in Medicine》，首次系统性揭示de novo变异在CAKUT中的贡献度。

关键技术包括：1）731个国际多中心CAKUT家系（含209个三重家系）的ES分析；2）基于生物信息学的de novo变异筛选；3）候选基因的临床关联性评估与功能验证。

【结果】

1. 三重ES分析：在41/209家系中鉴定45个de novo变异，6个家系存在多重变异。
2. 候选基因发现：SOX13截断变异显示最高致病可能性，CHD1L通过额外病例获功能支持。
3. 分子机制：提出发育相关基因（如SOX13参与转录调控）的de novo变异干扰肾发生的假说。

【结论】研究证实de novo变异贡献近20%的CAKUT病例，建立SOX13-CHD1L等新基因库，为遗传诊断提供新靶点。该发现突破传统家系分析局限，为散发病例的分子诊断开辟新路径。